Хроническая посттромбоэмболическая легочная гипертензия: новые возможности ведения пациента

Резюме

Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ) - особая форма легочной гипертензии как в отношении этиологии, так и в плане лечения. В обзоре представлены современные подходы к ведению пациентов с ХТЭЛГ. На сегодняшний день риоцигуат можно рассматривать в качестве метода медикаментозного лечения ХТЭЛГ как у неоперабельных пациентов с ХТЭЛГ, так и у пациентов с персистирующей или рецидивирующей ХТЭЛГ после оперативного лечения.

Ключевые слова:хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия, диагностика, риоцигуат

Кардиология: новости, мнения, обучение. 2015. № 3. С. 84-91.

Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ) - отдельная форма легочной гипертензии (ЛГ), характеризующаяся механической обструкцией легочных артерий организованными тромбами, которая приводит к повышению сосудистого сопротивления, прогрессированию ЛГ и правожелудочковой недостаточности [1-3]. Без своевременного лечения ХТЭЛГ ассоциирована со значительным риском летального исхода и плохим прогнозом - при достижении среднего давления в легочной артерии >50 мм рт.ст. риск смерти в течение 3-х лет приближается к 90 % [4].

ХТЭЛГ является одной из наиболее распространенных форм ЛГ. Тем не менее почти невозможно определить ее общую распространенность, поскольку не все пациенты имеют в анамнезе острую легочную эмболию. Наиболее часто ХТЭЛГ развивается после острой тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) с предполагаемой распространенностью до 3,8 % в течение 2 лет после возникновения острого эпизода [4-6]. С повышенным риском развития ХТЭЛГ связаны спленэктомия, наличие предсердно-желудочкового шунта для лечения гидроцефалии, миелопролиферативные расстройства и хронические воспалительные заболевания кишечника [1, 7].

Верификация диагноза ХТЭЛГ основана на выявлении предкапиллярной ЛГ (среднее артериальное давление в легочной артерии 25 мм рт.ст., давление заклинивания в легочной артерии 15 мм рт.ст., легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) >2 единиц по Вуду) у больных с множественными хроническими/организованными окклюзирующими тромбами/эмболами в эластичных легочных артериях (основной, долевой, сегментарной, субсегментарной) [1].

Патогенез

Наиболее важную роль в патогенезе ХТЭЛГ играют нерастворившиеся после острого эпизода тромбоэмболы, которые впоследствии подвергаются фиброзу, что приводит к механической обструкции легочных артерий. Однако в отличие от острой ТЭЛА не существует линейной корреляции между нарушением гемодинамики и степенью обструкции легочных сосудов [11]. Можно утверждать, что в основе ХТЭЛГ может лежать не столько склонность к венозным тромбозам и тромбэмболии, сколько неспособность организма правильно реагировать на присутствие тромбоэмболического материала в легочных артериях [12]. В результате реакции легких на эмбол и выделение ими и агрегатами клеток биологически активных веществ происходит повреждение эндотелия сосудов с последующей гиперпродукцией вазоконстрикторных и прокоагулянтных веществ. Кроме того, такие факторы, как аномальный фибриноген, иммунологические, воспалительные или инфекционные механизмы, могут выступать триггерами патологического ремоделирования крупных и мелких легочных сосудов. В дальнейшем прогрессирование изменений сосудистой стенки и ЛГ могут способствовать тромбообразованию in situ [12].

Еще в 1973 г. Мозер и Браунвальд обнаружили, что в дистальных легочных артериях развивается микроваскулопатия, аналогичная изменениям при идиопатической легочной гипертезии: гипертрофия медии, пролиферация интимы, тромботические и плексиформные изменения мелких артерий и артериол [10].

Таким образом, патогенез ХТЭЛГ обусловлен, с одной стороны, механической обструкцией крупных сосудов до уровня субсегментарных ветвей, с другой - это изменения мелких сосудов и микрососудистого русла. Поражение крупных артерий доминирует при классической форме заболевания. Преобладание второго компонента характерно для дистальной формы заболевания, которая считается неоперабельной. У одного и то же больного могут присутствовать оба компонента, особенно при длительном анамнезе заболевания [11, 12].

Сочетание механической обструкции крупных сосудов, микрососудистой васкулопатии и вазоконстрикции приводит к повышению давления в легочной артерии.

Последующее нарастание ЛСС ведет сначала к перегрузке правого желудочка, а затем к правожелудочковой недостаточности и смерти.

Клиническая картина

Жалобы больных ХТЭЛГ неспецифичны. Пациентов обычно беспокоят одышка, утомляемость, снижение толерантности к физической нагрузке. Позже присоединяются боли в грудной клетке, синкопальные состояния, кровохарканье, головокружение, отеки нижних конечностей. О развитии этого заболевания можно судить не ранее чем через 3 мес после острого эпизода ТЭЛА, так как тромбоэмболы в течение нескольких недель подвергаются активному лизису, в большинстве случаев не оставляя существенных изменений [11]. У многих пациентов в анамнезе отсутствует указание на перенесенную ТЭЛА или венозный тромбоз, что затрудняет постановку диагноза [10].

При объективном осмотре можно выявить акцент второго тона в зоне легочной артерии и усиленный правожелудочковый толчок. При нарастании правожелудочковой недостаточности присоединяются набухание яремных вен, фиксированное расщепление 2-го тона в зоне легочной артерии, систолический шум трикуспидальной регургитации, гепатомегалия, асцит и периферические отеки.

Полезным компонентом оценки клинической и гемодинамической тяжести заболевания может быть тест 6-минутной ходьбы [10].

Диагностика

Любой пациент с необъяснимой одышкой должен обследоваться на наличие ХТЭЛГ, особенно если в анамнезе у него был эпизод венозного тромбоэмболизма. Пациентам после острого эпизода ТЭЛА с правожелудочковой дисфункцией или ЛГ на протяжении любого времени госпитализации должна выполняться эхокардиография (ЭхоКГ) через 3-6 мес, чтобы определить разрешилась ЛГ или нет [1, 13].

Учитывая неспецифический характер симптомов у пациентов ХТЭЛГ, первоначально исключаются наиболее часто встречающиеся заболевания, такие как ХОБЛ, бронхиальная астма. Таким образом, пациентам выполняют рентгенографию грудной клетки, исследование функций внешнего дыхания, анализ биомаркеров, ЭхоКГ и/или ЭКГ.

По результатам данных методов обследования можно предполагать наличие ЛГ, но они не специфичны для ХТЭЛГ [4].

На ранних стадиях ХТЭЛГ рентгенография органов грудной клетки может быть нормальной. Но по мере прогрессирования заболевания появляются характерные для ЛГ симптомы: дилатация ствола, правой и левой легочных артерий, кардиомегалия [14]. Оценка функции внешнего дыхания используется для исключения паренхиматозных заболеваний и обструкции дыхательных путей. При ХТЭЛГ у некоторых пациентов выявляются снижение диффузионной способности легких по монооксиду углерода и легкие рестриктивные нарушения вследствие фиброза паренхимы [15].

Клинический и биохимический анализы крови обычно не выявляют изменений. В качестве маркера ПЖ дисфункции при ХТЭЛГ используется определение уровня BNP или NT-pro-BNP [1, 19].

На ЭКГ можно обнаружить признаки гипертрофии правого желудочка (ПЖ), отклонение электрической оси вправо, блокаду правой ножки пучка Гиса, отрицательные зубцы Т в отведениях V1 - V4 как проявления ЛГ с чувствительностью 55 % и специфичностью 70 % [1, 20].

Трансторакальная допплерэхокардиография - простой неинвазивный метод оценки систолического давления в легочной артерии, а также структуры и функции сердца. Типичные находки - дилатированный ПЖ (рис. 1а), повышенное соотношение ПЖ/ЛЖ, возникающее из-за смещения межжелудочковой перегородки в полость левого желудочка (ЛЖ), увеличение диаметра легочной артерии, снижение скорости потока крови в выносящем тракте ПЖ, скорость регургитации на трехстворчатом клапане >2,8 м/с, повышение давления в легочной артерии (рис. 1б) [16].

В качестве скрининга у пациентов с необъяснимой ЛГ для исключения ХТЭЛГ рекомендуется проводить вентилляционно-перфузионную сцинтиграфию легких (рис. 2) [13].

Характерным признаком является вентиляционно-перфузионное несоответствие: дефекты перфузии в одном или в нескольких сегментах при нормальной вентиляции.

Важно подчеркнуть, что сканирование не позволяет дифференцировать острую ТЭЛА и ХТЭЛГ. Данный метод более чувствителен, чем компьютерная томография, и обладает высокой отрицательной прогностической ценностью.

Нормальные результаты вентилляционно-перфузионной сцинтиграфии исключают ХЛЭЛГ [17].

МСКТ-ангиография легочной артерии используется в дифференциальной диагностике ХТЭЛГ и как часть рутинного обследования для оценки операбельности в дополнение к вентилляционно-перфузионной сцинтиграфии и ангиопульмонографии. Также она показана, когда данные вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии неопределенные или обнаружены дефекты перфузии [4, 17].

Характерные признаки ХТЭЛГ на мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ): мозаичность перфузии, легочной паренхимы, организованные эксцентрич- ные тромбы в легочных артериях, большие бронхиальные артериальные коллатерали, вариации размеров долевых и сегментарных артерий, полная или частичная обструкция легочных артерий, дилатация центральных легочных артерий, увеличение ПЖ, дефекты наполнения, неравномерная толщина сосудистой стенки и внутрисосудистые сети или полосы [21].

Даже в эпоху современных многорядных сканеров пока еще очень мало оснований предполагать, что нормальная МСКТ-ангиография легочных артерий исключает операбельную ХТЭЛГ [1].

В то же время МСКТ позволяет дифференцировать такие редкие состояния, которые могут имитировать ХТЭЛГ, как фиброзный медиастенит, саркому легочных артерий, эмболию опухолью легочной артерии, гидатидные эмболы, артериит легочных артерий (артрериит Бехчета или артериит Такаясу) [18].

Если по данным неинвазивных методов обследования выявлена ХТЭЛГ, пациента направляют в специализированный центр для проведения ангиопульмонографии в сочетании с катетеризацией правых отделов сердца, что позволяет оценить гемодинамические параметры операбельности пациента и прогнозировать возможные периоперационные осложнения [22].

Типичные ангиографические дефекты, присутствующие у пациентов с ХТЭЛГ, являются отражением организации и реканализации после острого тромбоэмболического события (рис. 4), поэтому особенностью легочной ангиограммы при хронической ТЭЛА являются необычные дефекты заполнения, сосудистые сети или полосы полностью тромбированных сосудов, неровности сосудистого контура, резкое сужение легочных артерий с аневризматическим расширением дистальнее места окклюзии, что может напоминать врожденную патологию.

Эти дефекты очень отличаются от тех, что наблюдаются при острой ТЭЛА, где четко определяются внутрипросветные дефекты заполнения артерий [18].

Лечение

Пациенты с ХТЭЛГ должны пожизненно получать антикоагулянтную терапию, даже после успешной тромбэндартерэктомии. Обычно используют антагонисты витамина K до достижения целевого международного нормализованного отношения (МНО) 2,0-3,0 [1, 13].

Решение о том, как лечить пациентов с ХТЭЛГ, должно приниматься экспертным центром (рис. 5) на основе междисциплинарного обсуждения среди кардиологов, радиологов, хирургов-экспертов. Тромбэндартерэктомия из легочных артерий (ЛТЭЭ) является методом выбора для таких пациентов (рис. 6), так как это потенциально радикальный метод лечения [1, 13]. Как правило, пациент не должен считаться неоперабельным, пока не получено заключение хирурга-эксперта. Экспертным считается центр, выполняющий как минимум 20 ЛТЭЭ в год с летальностью менее 10 % [1].

ЛТЭЭ выполняют под общим обезболиванием путем срединной стернотомии с использованием аппарата искусственного кровообращения в условиях глубокой гипотермии с циркуляторным арестом. После разреза легочных артерий производится хирургическая дезоблитерация с удалением интимы, части медии, тромботических масс до долевых и сегментарных ветвей легочной артерии [24].

Баллонная ангиопластика легочных артерий

У пациентов, не операбельных для большой хирургии, в качестве возможной альтернативы может рассма- триваться рентгенэндоваскулярная транслюминальная баллонная ангиопластика легочных артерий [25]. Метод основан на поэтапной баллонной дилатации пораженных сегментов легочных артерий, что приводит к снижению давления в легочной артерии, уменьшению легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) и улучшению качества жизни больных.

Медикаментозное лечение

У неоперабельных пациентов с резидуальной ЛГ можно добиться симптоматического улучшения состояния при использовании препаратов, применяемых при лечении идиопатической легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) [1, 22]. Однако, учитывая ограниченные данные об исходах ЛАГ-специфической медикаментозной терапии у больных с ХТЭЛГ, необходимы дальнейшие исследования, чтобы получить надежные долгосрочные выводы, и, когда это возможно, эти пациенты должны рассматриваться в рамках клинических испытаний [1].

Из антагонистов рецепторов эндотелина наиболее изучен бозентан. В рандомизированном исследовании BENFiT, включавшем 157 человек, пациенты из группы бозентана по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, продемонстрировали значимое снижение ЛСС, но без улучшения показателей теста 6-минутной ходьбы [30].

Единственным препаратом из класса простаноидов, одобренных в России для лечения больных ХТЭЛГ, является ингаляционный илопрост в дозе 2,5-5 мкг 6-9 раз в сутки. Эффективность оценивалась в плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании AIR-1 у смешанной популяции больных с ЛАГ и ХТЭЛГ.

Лечение илопростом по сравнению с плацебо приводило к улучшению клинической симптоматики, значимому улучшению показателя комбинированной первичной конечной точки, улучшению функционального класса (ФК) по NYHA, уменьшению ЛСС [31].

Ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа силденафил у пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ изучался в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании. На малой популяции пациентов (n=19) в группе силденафила в сравнении с плацебо через 12 нед было продемонстрировано значимое снижение ЛСС, улучшение ФК по классификации ВОЗ, но без влияния на показатели теста 6-минутной ходьбой. При продлении наблюдения до 12 мес улучшений показателей этого теста также не наблюдалось [32].

Единственным на сегодняшний день препаратом для лечения ХТЭЛГ, одобренным FDA, является риоцигуат [25]. Это представитель инновационного класса соединений, разработанный в качестве перорального препарата для воздействия на молекулярный механизм, лежащий в основе ЛГ. Риоцигуат представляет собой стимулятор растворимой гуанилатциклазы (рГЦ). Помимо прямого стимулирующего действия на рГЦ, риоцигуат способен повышать чувствительность рГЦ к эндогенному NO [26, 27].

Эффективность и безопасность риоцигуата оценивалась в исследовании CHEST-1, куда включали неоперабельных пациентов с ХТЭЛГ и больных с персистирующей или рецидивирующей ЛГ после хирургического вмешательства. Через 16 нед у пациентов, получавших риоцигуат в дозировке до 2,5 мг 3 раза в день, было продемонстрировано улучшение результатов теста 6-минутной ходьбы на 46 м от исходного по сравнению с плацебо (95 % ДИ [25-67 м] p<0,001) (рис. 7). Кроме того, были достигнуты статистически достоверные улучшения показателей, принятых в качестве вторичных конечных точек, включая ЛСС, маркер тяжести сердечной недостаточности (NT-proBNP), ФК по классификации ВОЗ и некоторые другие [28].

Во второе, уже более длительное исследование (CHEST-2) включили 237 пациентов, которые завершили исследование CHEST-1. Средняя продолжительность лечения на момент сбора данных составляла 83 нед. Увеличение дистанции при проведении теста 6-минутной ходьбы, улучшение ФК по классификации ВОЗ и других значений конечных точек к концу исследования CHEST-1 были устойчивы до 1 года в исследовании CHEST-2. Годичная выживаемость составила 97 % [29].

Заключение

ХТЭЛГ - это особая форма ЛГ как в отношении этиологии, так и в плане лечения. Это единственная форма ЛГ, которая при своевременной диагностике дает пациентам шанс на излечение, поскольку методом первой линии лечения является ЛТЭЭ - потенциально излечивающая операция. На сегодняшний день риоцигуат можно рассматривать как метод медикаментозного лечения ХТЭЛГ (группа 4 по классификации ВОЗ) как у неоперабельных пациентов с ХТЭЛГ, так и у пациентов с персистирующей или рецидивирующей ХТЭЛГ после оперативного лечения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Galie N., Hoeper M.M., Humbert., et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT) // Eur. Heart J. 2009. Vol. 30. P. 2493-2537.

2. Lang I.M., Klepetko W. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: an updated review // Curr. Opin. Cardiol. 2008. Vol. 23. P. 555-559.

3. Peacock A., Simonneau G., Rubin L. Controversies, uncertainties and future research on the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension // Proc. Am. Thorac. Soc. 2006. Vol. 3. P. 608-614.

4. D’Armini A.M. Diagnostic advances and opportunities in chronic thromboembolic pulmonary hypertension: review // Eur. Respir. Rev. 2015. Vol. 24. P. 253-262.

5. Becattini C., Agnelli G., Pesavento R. et al. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after a first episode of pulmonary embolism // Chest. 2006. Vol. 130. P. 172-175.

6. Pengo V., Lensing A.W., Prins M.H. et al. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 350. P. 2257-2264.

7. Bonderman D., Jakowitsch J., Adlbrecht C. et al. Medical conditions increasing the risk of chronic thromboembolic pulmonary hypertension // Thromb. Haemost. 2005. Vol. 93. P. 512-516.

8. Condliffe R., Kiely D.G., Gibbs J.S. et al. Improved outcomes in medically and surgically treated chronic thromboembolic pulmonary hypertension // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008. Vol. 177. P. 1122-1127.

9. Simonneau G., Gatzoulis M.A., Adatia I. et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. 2013. Vol. 62, suppl. P. D34-D41.

10. Piazza G., Goldhaber S.Z. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364. P. 351-360.

11. Wilkens H., Lang I., Behr J. et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): Updated Recommendations of the Cologne Consensus Conference 2011 // Int. J. Cardiol. 2011. Vol. 154S. P. S54-S60.

12. Легочная гипертензия / под ред. И.Е. Чазовой, Т.В. Мартынюк. М. : Практика, 2015. С. 563-605.

13. Konstantinides S.V., Torbicki A. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary embolism // Eur. Heart J. 2014. Vol. 35. P. 3033-3080.

14. Giannouli E., Maycher B. Imaging techniques in chronic thromboembolic pulmonary hypertension // Curr. Opin. Pulm. Med. 2013. Vol. 19. P. 562-574.

15. Auger W.R., Kerr K.M., Kim N.H. et al. Evaluation of patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension for pulmonary endarterectomy // Pulm. Circ. 2012. Vol. 2. P. 155-162.

16. Rudski L.G., Lai W.W. et al. Guidelines for the Echocardiographic Assessment of the Right Heart in Adults: A Report from the American Society of Echocardiography // J. Am. Soc. Echocardiogr. 2010. Vol. 23. P. 685-713.

17. Bajc M., Neilly J.B., Miniati M., Schuemichen C. et al. EANM guidelines for ventilation/perfusion scintigraphy: Part 2. Algorithms and clinical considerations for diagnosis of pulmonary emboli with V/P(SPECT) and MDCT // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2009. Vol. 36. P. 1528-1538.

18. Reichelt A., Hoeper M.M., Galanski M. et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: evaluation with 64-detector row CT versus digital substraction angiography // Eur. J. Radiol. 2009. Vol. 71. P. 49-54.

19. Reesink H.J., Tulevski I.I., Marcus J.T. et al. Brain natriuretic peptide as noninvasive marker of the severity of right ventricular dysfunction in chronic thromboembolic pulmonary hypertension // Ann. Thorac. Surg. 2007. Vol. 84. P. 537-543.

20. Wieteska M.B., Biederman A., Kurzyna M. et al. Electrocardiographic trends in medically and surgically treated patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. ICC, Paris, 2014. URL: www. cteph-association.org/meetings/paris-2014/abstracts-icc-2014/

21. Jenkins D., Mayer E., Screaton N. et al. State-of-the-art chronic thromboembolic pulmonary hypertension diagnosis and management // Eur. Respir. Rev. 2012. Vol. 21. P. 32-39.

22. Hoeper M.M., Madani M.M. et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension // Lancet Respir. Med. 2014. Vol. 2. P 573-582.

23. Marc de Perrot. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: not so infrequent after all // Can. J. Diagnosis. 2007 Febr. P. 89-93.

24. Jamieson S.W., Kapelanski D.P. Pulmonary endarterectomy // Curr. Probl. Surg. 2000. Vol. 37. P. 165-252.

25. Witkin A.S., Channick R.N. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: the end result of pulmonary embolism // Curr. Cardiol. Rep. 2015. Vol. 17. P. 63.

26. Garnock-Jones K.P. Riociguat: a review of its use in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension or pulmonary arterial hypertension // Drugs. 2014 Nov. Vol. 74, N 17. P. 2065-2078.

27. Dasgupta A., Bowman A. et al. Soluble guanylate cyclase: a new therapeutic target for pulmonary arterial hypertension and chronic thromboembolic pulmonary hypertension // Clin. Pharmacol. Ther. 2015. Vol. 1. P. 88-102.

28. Ghofrani H.A., D’Armini A.M., Grimminger F. et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369. P. 319-329.

29. Simonneau G., D’Armini A.M., Ghofrani H.A. et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a long-term extension study (CHEST-2) // Eur. Respir. J. 2015. Vol. 45. P. 1293-1302.

30. Jais X., D’Armini A.M., Jansa P. et al. Bosentan for treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: BENEFiT (Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronic Thromboembolic pulmonary hypertension), a randomized, placebo-controlled trial // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. Vol. 52. P. 2127-2134.

31. Olschewski H., Simonneau G., Galie N. et al. Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 347. P. 322-329.

32. Suntharalingam J., Treacy C.M., Doughty N.J. et al. Long-term use of sildenafil in inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension // Chest. 2008. Vol. 134. P. 229-236.

33. Kim N.H. et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. 2013. Vol. 62, suppl. D. P. D92-D99.

34. Kim N.H. Assessment of operability in chronic thromboembolic pulmonary hypertension // Proc. Am. Thorac. Soc. 2006. Vol. 3. P. 601-607.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Обрезан Андрей Григорьевич
Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета, главный врач группы клиник «СОГАЗ МЕДИЦИНА», Санкт-Петербург, Российская Федерация

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»