Антикоагулянтная терапия у терапевтически сложных пациентов с фибрилляцией предсердий

РезюмеРиск развития ишемического инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий достоверно увеличивается с возрастом, а также на фоне нарушения фильтрационной способности почек. По результатам исследования ARISTOTLE, новый оральный антикоагулянт апиксабан показал достоверные преимущества в профилактике тромбоэмболических осложнений в сравнении с варфарином при лучшем профиле безопасности.

Ключевые слова:фибрилляция предсердий, профилактика инсульта, апиксабан

Кардиология: новости, мнения, обучение. 2015. № 2. С. 20-25.

Список сокращений

АВК - антагонисты витамина К

АСК - ацетилсалициловая кислота

ДИ - доверительный интервал

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИИ - ишемический инсульт

МНО - международное нормализованное отношение

НОАК - новые оральные антикоагулянты

ОШ - отношение шансов

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ТИА - транзиторная ишемическая атака

ТЭО - тромбоэмболические осложнения

ФП - фибрилляция предсердий

ХБП - хроническая болезнь почек

Фибрилляция предсердий (ФП) - наиболее распространенный вид нарушения ритма работы сердца, который встречается не менее чем у 1-2% населения земного шара [19]. Наиболее опасным осложнением ФП является кардиоэмболический инсульт, риск развития которого у пациентов с данной аритмией повышен примерно в 5 раз [27]. При этом именно фоновая ФП способствует более тяжелому течению инсульта, а также ассоциируется с увеличением частоты инвалидизации и смертности в сравнении с пациентами с синусовым ритмом [5]. В России уровень заболеваемости и смертности от инсульта - один из самых высоких в мире: по данным Национального регистра инсульта, в России ежегодно отмечается более 480 тыс. новых случаев заболевания. В настоящее время установлено, что риск развития тромбоэмболических осложнений (ТЭО) повышается как при постоянной, так и при пароксизмальной форме ФП, вследствие чего подавляющему большинству пациентов с ФП требуется пожизненный прием антитромботических препаратов. Рандомизированные и проспективные исследования, проведенные за последние десятилетия, доказали, что именно антикоагулянтная профилактика, в отличие от других методов лечения ФП, достоверно снижает общую смертность в данной популяции больных.

В течение многих лет единственным препаратом, используемым для длительной антитромботической профилактики кардиоэмболических инсультов при ФП, был антагонист витамина К (АВК) варфарин. Эффективность препарата имеет серьезную доказательную базу в отношении профилактики ТЭО у больных с ФП. Так, по данным исследования ACTIVE-W [25], варфарин на 40% превосходит по своей эффективности сочетание клопидогрела и АСК. По данным метаанализа R.G. Hart [11], варфарин на 64% эффективнее, чем плацебо, и на 38% эффективнее, чем ацетилсалициловая кислота (АСК), снижает риск развития инсульта у пациентов с ФП.

Однако эффективная терапия варфарином сопровождается повышенным риском развития геморрагических осложнений, причем наиболее опасны из них внутричерепные кровоизлияния. Согласно данным литературы, В исследование ARISTOTLE было включено более 18 тыс. пациентов (средний возраст 70 лет, 35% женщин и 65% мужчин), которые были случайным образом разделены на 2 группы - 9120 пациентов вошли в группу апиксабана и 9081 в группу варфарина. Исследование проводилось на базе более 1000 центров в 40 странах мира.

По дизайну исследование ARISTOTLE являлось активноконтролируемым рандомизированным двойным слепым международным исследованием пациентов с фибрилляцией или трепетанием предсердий неклапанной этиологии и хотя бы одним дополнительным фактором риска развития инсульта. Пациенты были случайным образом разделены на 2 группы: 1-я - терапия апиксабаном в дозировке 5 мг перорально 2 раза в день (или 2,5 мг 2 раза в день для некоторых пациентов, представлявших 4,7% от общего числа пациентов; эту дозу назначали пациентам с 2 или более критериями из следующих: возраст 80 лет, масса тела 60 кг, креатинин сыворотки 1,5 мг/дл, или 133 мкмоль/л) 2-я - терапия варфарином (целевое МНО 2,0-3,0). Среднее время наблюдения за пациентами составило около 2 лет.

Частота инсульта или системной эмболии составила 1,27% в группе апиксабана, что было достоверно ниже, чем в группе варфарина, - 1,6%. На фоне приема апиксабана значительно снижалась частота развития геморрагического инсульта (на 49%) и в меньшей степени - частота ИИ или инсульта неуточненной этиологии (8%). Частота летальных исходов в группе апиксабана составила 3,52% в год, при этом в группе варфарина она была достоверно выше - 3,94% (р=0,047). Частота развития серьезных кровотечений достигала 2,13% в группе апиксабана и 3,09% в группе варфарина (р<0,001). Преимущества апиксабана над варфарином по эффективности и безопасности были также отмечены в группе пациентов, перенесших ТИА и ИИ.

Частота развития ФП увеличивается с возрастом, с 0,5% в 40-50 лет до 10% и более после 80 лет [8, 12].

При этом возраст также является доказанным фактором риска инсульта у пациентов с ФП [18, 26]. В то же время частота кровотечений, в том числе внутричерепных, увеличивается в старших возрастных группах [15]. Дизайн исследования ARISTOTLE не предусматривал изучения различий по эффективности и безопасности апиксабана и варфарина в отдельных возрастных группах. Тем не менее на основании данных, полученных в исследовании, был выполнен субанализ, в котором проводилось сопоставление результатов лечения в зависимости от возраста пациентов [10]. Участники исследования были распределены в соответствии с возрастом на следующие группы: <65 лет (5471 человек, 30%), от 65 до 74 лет (7052 человек, 39%), 75 лет (5678 человек, 31%). Самый молодой пациент был в возрасте 19 лет, самый пожилой - 100 лет.

Результаты статистического анализа показали, что в целом среди участников исследования ARISTOTLE число инсультов, больших кровотечений и смертельных исходов было выше в старших возрастных группах (p<0,001), независимо от получаемой терапии (рис. 1). Частота инсультов и системных ТЭО в группе больных моложе 65 лет составила 0,93%, у пациентов в возрасте 65-74 года - 1,49% и у пациентов старше 75 лет - 1,86%. Общая смертность возрастала с 2,65% в год у лиц моложе 65 лет до 3,06% и 5,69% в год у пациентов в возрасте 65-74 и старше 75 лет соответственно (р<0,0001). Эпизоды больших кровотечений развивались с частотой 1,34%, 2,40% и 4,24% в год в возрастных группах моложе 65, 65-74 и старше 75 лет соответственно (р<0,0001). Частота внутричерепных кровотечений также увеличивалась с возрастом: 0,33%, 0,53% и 0,85% в возрастных группах моложе 65, 65-74 и старше 75 лет соответственно (р<0,0001).

Таким образом, результаты данного этапа субанализа еще раз подтверждают значимое влияние возраста пациентов с ФП на частоту развития как ТЭО, так и геморрагических осложнений.

На следующем этапе субанализа было проведено сопоставление эффективности и безопасности апиксабана и варфарина в зависимости от возраста пациентов.

Полученные результаты показали преимущества нового орального антикоагулянта. Так, в профилактике инсульта и системных ТЭО апиксабан был достоверно более эффективен, чем варфарин, у пациентов в возрасте старше 65 лет (рис. 2). На фоне приема апиксабана частота эпизодов больших и внутричерепных кровотечений, в сравнении с варфарином, у пациентов в возрасте старше 65 лет также была ниже (ОШ 0,35, 95% ДИ 0,20-0,60; ОШ 0,34, ДИ 0,20-0,57 соответственно). У пациентов моложе 65 лет частота внутричерепных кровотечений была низкой в обеих группах (0,31% для апиксабана и 0,35% для варфарина в год, ОШ 0,87, 95% ДИ 0,43-1,74). Чрезвычайно важно снижение фатальных кровотечений и фатальных геморрагических инсультов в группе апиксабана в сравнении с варфарином во всех возрастных группах [0,22% в год на варфарине и 0,05% в год на апиксабане у пациентов в возрасте 65-74 года (ОШ 0,23, ДИ 0,07-0,80); 0,41% и 0,13% в год соответственно у пациентов старше 75 лет (ОШ 0,33, ДИ 0,13-0,82)]. Аналогичные результаты были получены и в группе пациентов старше 80 лет, доля которых составляла 13% (2436 человек) от всех больных, включенных в исследование.

Таким образом, в связи с повышенным риском развития в пожилом возрасте ТЭО и геморрагических эпизодов абсолютные преимущества приема апиксабана были более выражены именно у пожилых пациентов. Результаты данного субанализа подтвердили преимущества по эффективности и безопасности апиксабана не только у пациентов с ФП в целом, но и у пациентов старших возрастных групп.

Увеличение возраста характеризуется также ростом числа сопутствующих заболеваний, в том числе ишемической болезни сердца (ИБС) [20, 24], однако влияние НОАК на частоту их развития специально не изучалось.

На основании данных, полученных в исследовании ARISTOTLE, группой авторов [2] был проведен сравнительный анализ терапевтических эффектов апиксабана и варфарина в двух группах больных - с анамнезом ИБС и без него. Из 18 201 пациентов, включенных в исследование ARISTOTLE, у 6639 (36,5%) человек сопутствующим заболеванием была ИБС. Из них 2585 (38,9%) - указали на инфаркт миокарда в анамнезе, 1206 (18,2%) - перенесли коронарное шунтирование, а 1651 (24,9%) - чрескожное коронарное вмешательство с имплантацией стента. Проведенный субанализ установил, что степень снижения частоты инсультов, системных ТЭО и общей смертности на фоне приема апиксабана была одинаковой в группах больных с ИБС и без нее, так же как и частота эпизодов внутричерепных и больших кровотечений. Частота вновь развившихся острых инфарктов миокарда была ниже на фоне приема апиксабана, а не на фоне приема варфарина, как среди пациентов с ИБС, так и без нее. Таким образом, эффективность и безопасность апиксабана не зависят от анамнеза ИБС, при этом на фоне его приема установлено уменьшение частоты развития инфарктов миокарда.

На основании этих выводов авторы данного субанализа приходят к заключению, что апиксабан следует считать препаратом выбора по сравнению с варфарином у пациентов с высоким риском коронарных событий.

Другой сложной группой пациентов, требующей пристального внимания при проведении антикоагуляционного лечения, являются больные с патологией почек.

Известно, что при снижении фильтрационной функции почек до 15-29 мл/мин, риск развития ФП увеличивается более чем в 2 раза [1]. В то же время нарушение функциональной способности почек является предиктором неблагоприятного прогноза у пациентов с ФП. Установлено, что у больных с ФП и хронической болезнью почек (ХБП) достоверно возрастает риск развития ИИ и системных ТЭО [7]. У таких пациентов в сравнении с больными с нормальной функцией почек чаще развиваются кровотечения, что было доказано на фоне приема варфарина, а это зачастую приводит к тому, что врачи предпочитают не назначать больным с ФП и ХБП антикоагулянтную профилактику [21]. Таким образом, профилактика ИИ и ТЭО у пациентов с почечной недостаточностью - сложная задача, особенно если это больные старших возрастных групп.

P. Sardar и соавт. [23] провели метаанализ 10 рандомизированных клинических исследований с НОАК, целью которого была оценка эффективности и безопасности рекомендованных доз НОАК у пациентов с нарушением функции почек. Всего в данный метаанализ было включено 40 693 пациентов как с ФП, так и с венозными ТЭО, и сопутствующей ХБП. В целом, НОАК не ассоциировались с повышением частоты кровоточивости, в сравнении с варфарином и низкомолекулярными гепаринами, если назначались в рекомендованных дозах. Более того, у пациентов с легкой степенью нарушения функции почек частота кровотечений на фоне приема НОАК была меньше.

Вместе с тем необходимо помнить, что у пациентов с тяжелой ХБП (СКФ <30 мл/мин) назначение НОАК не рекомендуется.

S.H. Hohnloser и соавт. [13] опубликовали результаты сравнительного анализа эффективности и безопасности апиксабана и варфарина у пациентов с ФП и ХБП по данным исследования ARISTOTLE. Согласно расчету по формуле Кокрофта-Гаулта, 7518 (42%) пациентов имели СКФ >80 мл/мин, 7587 (42%) - 50-80 мл/мин, и 3017 (15%) - 50 мл/мин. Полученные данные доказали, что апиксабан был более эффективен, чем варфарин, в предотвращении инсульта или системной эмболии, а также в снижении смертности, независимо от функционального состояния почек. Применение апиксабана было связано также с меньшей частотой крупных кровотечений у больных с ХБП. При этом снижение относительного риска крупных кровотечений было более выражено у пациентов с СКФ 50 мл/мин (ОШ 0,50, ДИ 0,38-0,66, p=0,005).

Таким образом, данные, полученные при проведении клинических исследований и метаанализов, свидетельствуют о том, что эффективность и безопасность гипокоагуляционного действия апиксабана не зависят от возраста пациентов. Применение апиксабана у больных с ИБС, в том числе на фоне нарушения функции почек, позволяет снизить число как ТЭО, так и геморрагических осложнений. Учитывая постоянный рост в общей популяции доли лиц пожилого и старческого возраста с сочетанной патологией сердечно-сосудистой системы и почек, доказанные клинические преимущества апиксабана определяют возможность его широкого использования у данной категории пациентов.

Литература

1. Alonso A., Lopez F.L., Matsushita K., Loehr L.R. et al. Chronic kidney disease is associated with the incidence of atrial fibrillation: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study // Circulation. 2011. Vol. 123. P. 2946-2953.

2. Bahit M.C., Lopes R.D., Wojdyla D.M., Hohnloser S.H. et al.

Apixaban in patients with atrial fibrillation and prior coronary artery disease: insights from the ARISTOTLE trial // Int. J. Cardiol. 2013 Dec 10. Vol. 170, N 2. P. 215-220.

3. Connolly S.J., Eikelboom J., Joyner C., Diener H.C. et al. AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixaban in patients with atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364. P. 806-817.

4. DiMarco J.P., Flaker G., Waldo A.L. et al. Factors affecting bleeding risk during anticoagulant therapy in patients with atrial fibrillation: Observations from the AFFIRM Study // Am. Heart J. 2005. Vol. 149. P. 650-656.

5. Dulli D.A., Stanko H., Levine R.L. Atrial fibrillation is associated with severe acute ischemic stroke // Neuroepidemiology. 2003. Vol. 22. P. 118-123.

6. Fang M.C., Go A.S., Hylek E.M., Chang Y. et al. Advanced age, anticoagulation intensity, and risk for intracranial hemorrhage among patients taking warfarin for atrial fibrillation // Ann. Intern. Med. 2004. Vol. 141. P. 745-752.

7. Go A.S., Fang M.C., Udaltsova N., Chang Y. et al. Impact of proteinuria and glomerular filtration rate on risk of thromboembolism in atrial fibrillation: the anticoagulation and risk factors in atrial fibrillation (ATRIA) study // Circulation. 2009. Vol. 119. P. 1363-1369.

8. Go A.S., Hylek E.M., Phillips K.A., Chang Y. et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study // JAMA. 2001. Vol. 285. P. 2370-2375.

9. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J., Lopes R.D. et al. ARISTOTLE Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 365. P. 981-992.

10. Halvorsen S., Atar D., Yang H., De Caterina R. et al. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin according to age for stroke prevention in atrial fibrillation: observations from the ARISTOTLE trial // Eur. Heart J. 2014. Vol. 35, N 28. P. 1864-1872.

11. Hart RG. Did we really need another comparison of warfarin with aspirin? An assessment of the BAFTA trial // Pol. Arch. Med. Wewn. 2007 Oct. Vol. 117, N 10. P. 443-445.

12. Heeringa J., van der Kuip D.A., Hofman A., Kors J.A. et al. Prevalence, incidence and lifetime risk of atrial fibrillation: the Rotterdam study // Eur. Heart J. 2006. Vol. 27. P. 949-953.

13. Hohnloser S.H., Hijazi Z., Thomas L., Alexander J.H. et al. Efficacy of apixaban when compared with warfarin in relation to renal function in patients with atrial fibrillation: insights from the ARISTOTLE trial // Eur. Heart J. 2012. Vol. 33. P. 2821-2830.

14. Hutten B.A., Lensing A.W., Kraaijenhagen R.A., Prins M.H. Safety of treatment with oral anticoagulants in the elderly. A systematic review // Drugs Aging. 1999. Vol. 14. P. 303-312.

15. Hylek E.M., Evans-Molina C., Shea C., Henault L.E. et al. Major hemorrhage and tolerability of warfarin in the first year of therapy among elderly patients with atrial fibrillation // Circulation. 2007. Vol. 115. P. 2689-2696.

16. Hylek E., Hutten B.A., Lensing A.W., Kraaijenhagen R.A. et al. Safety of treatment with oral anticoagulants in the elderly. A systematic review // Drugs Aging. 1999. Vol. 14. P. 303-312.

17. Levi M., Hovingh G.K., Cannegieter S.C. Bleeding in patients receiving vitamin K antagonists who would have been excluded from trials on which the indication for anticoagulation was based // Blood. 2008. Vol. 111. P. 4471-4476.

18. Lip G.Y., Nieuwlaat R., Pisters R., Lane D.A. et al. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation // Chest. 2010. Vol. 137. P. 263-272.

19. Lip G.Y., Tse H.F. Management of atrial fibrillation // Lancet. 2007. Vol. 370. P. 604-618.

20. Lopes R.D., Starr A., Pieper C.F. et al. Warfarin use and outcomes in patients with atrial fibrillation complicating acute coronary syndromes // Am. J. Med. 2010. Vol. 123. P. 134-140.

21. Piccini J.P., Hernandez A.F., Zhao X., Patel M.R. et al. Quality of care for atrial fibrillation among patients hospitalized for heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. 2009. Vol. 54. P. 1280 -1289.

22. Rose A., Ozonoff A., Henault L., Hylek E. Warfarin for atrial fibrillation in community-based practice // J. Thromb. Haemost. 2008. Vol. 6. P. 1647-1654.

23. Sardar P., Chatterjee S., Herzog E., Nairooz R. et al. Novel oral anticoagulants in patients with renal insufficiency: A MetaAnalysis of Randomized Trials // Can. J. Cardiol. 2014. Vol. 30. P. 888-897.

24. Stenestrand U., Lindback J., Wallentin L. Anticoagulation therapy in atrial fibrillation in combination with acute myocardial infarction influences long-term outcome: a prospective cohort study from the Register of Information and Knowledge about Swedish Heart Intensive Care Admissions (RIKS-HIA) // Circulation. 2005. Vol. 112. P. 3225-3231.

25. The ACTIVE Writing Group. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial // Lancet. 2006. Vol. 367, N 9526. P. 1903-1912.

26. Vanassche T., Lauw M.N., Eikelboom J.W., Healey J.S. et al. Risk of ischaemic stroke according to pattern of atrial fibrillation: analysis of 6563 aspirin-treated patients in ACTIVE-A and AVERROES // Eur. Heart J. 2015. Vol. 36. P. 281.

27. Wolf P.A., Abbott R.D., Kannel W.B. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study // Stroke. 1991. Vol. 22. P. 983-988.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Обрезан Андрей Григорьевич
Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета, главный врач группы клиник «СОГАЗ МЕДИЦИНА», Санкт-Петербург, Российская Федерация

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»