NT-proBNP и сердечно-сосудистые события у пациентов на программном гемодиализе

Резюме

Цель - оценить взаимосвязь уровня N-терминального фрагмента прогормона мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) с сердечно-сосудистыми событиями (ССС) у пациентов, находящихся на программном гемодиализе (ПГД).

Материал и методы. В исследование включены 80 пациентов старше 18 лет с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП), находившиеся на ПГД. Помимо традиционных клинико-биохимических исследований, всем пациентам определяли сывороточный уровень NT-proBNP методом твердофазного иммуноферментного анализа, 63 пациентам выполнена стандартная трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ).

Результаты. Медиана сывороточного уровня NT-proBNP составила 2114,6 [1095; 4016] пг/мл, у мужчин - 2143,5 [1087,6; 13750,7] пг/мл, у женщин - 2044,3 [1095; 2572] пг/мл. С помощью непараметрического метода ранговых корреляций Спирмена проведен анализ взаимосвязи уровня NT-proBNP с факторами сердечно-сосудистого риска и неблагоприятного прогноза на ПГД. Обнаружена прямая взаимосвязь уровня NT-proBNP с возрастом пациентов, диализным стажем, маркерами системного воспаления (C-реактивный белок, ферритин), объемными ЭхоКГ-параметрами, средней недельной постдиализной гипергидратацией, систолическим давлением в легочной артерии. Корреляционный анализ продемонстрировал обратную взаимосвязь параметров нутритивного статуса (индекс массы тела, гемоглобин, уровни триглицеридов и сывороточного альбумина) с величиной раскрытия в систолу аортального клапана. У пациентов при наличии новых ССС на ПГД установлено существенное повышение уровня NT-proBNP (p=0,002), не выявлено различий уровня NT-proBNP у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями на додиализных стадиях ХБП (p>0,05). При сравнении уровня NT-proBNP не выявлено существенных различий у пациентов с фатальными и нефатальными ССС.

Заключение. Сывороточный уровень NT-proBNP у пациентов на гемодиализе значительно превышает средние популяционные значения. Взаимосвязь уровня NT-proBNP, традиционных параметров сердечно-сосудистого риска и неблагоприятного исхода у пациентов на программной экстракорпоральной терапии, существенное повышение уровня NT-proBNP у пациентов с ССС, развившимися после начала заместительной почечной терапии, позволяют рассматривать уровень NT-proBNP как маркер ССС и неблагоприятного исхода у пациентов на ПГД. При этом установлено, что перенесенные ССС на додиализных стадиях ХБП не ассоциированы с увеличением уровня NT-proBNP у пациентов на ПГД.

Ключевые слова:хроническая болезнь почек, программный гемодиализ, NT-proBNP, сердечно-сосудистый риск, сердечно-сосудистые заболевания

Для цитирования: Седов Д.С., Федотов Э.А., Ребров А.П. NT-proBNP и сердечно-сосудистые события у пациентов на программном гемодиализе // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 4. С. 18-23. doi: 10.24411/2309-1908-2019-14003

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) лидируют в структуре смертности пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), в том числе находящихся на пожизненной заместительной почечной терапии (ЗПТ) [1-4]. В клинической практике сохраняет актуальность определения биологических маркеров для мониторирования сердечно-сосудистого риска (ССР) на различных стадиях ХБП. Одним из таких маркеров является N-терминальный фрагмент прогормона мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) - прогормон, секретируемый кардиомиоцитами желудочков в ответ на растяжение, возникающее при увеличении давления в полостях сердца [5-8]. Данный биомаркер ассоциирован с сердечно-сосудистыми событиями (ССС) и повышением смертности в общей популяции пациентов [5, 9]. Повышение концентрации NT-proBNP также ассоциировано с увеличением смертности на терминальных стадиях ХБП [10], в том числе у пациентов на программной экстракорпоральной терапии [11-13]. Однако перегрузка сердца объемом, снижение почечной экскреции и имеющиеся ССЗ могут влиять на информативность NT-proBNP в качестве маркера новых ССС у пациентов, получающих лечение программным гемодиализом (ПГД). Таким образом, до настоящего времени не очень очевидно, насколько определение NT-proBNP сохраняет свое диагностическое и прогностическое значение у пациентов на ПГД. Остается открытым вопрос о влиянии ССЗ на додиализных стадиях ХБП на уровень NT-proBNP у пациентов, получающих программную диализную терапию.

Цель - оценить взаимосвязи уровня NT-proBNP и ССС у пациентов на ПГД.

Материал и методы

В исследование включены 80 пациентов (52 мужчины, 65%) с терминальной стадией ХБП, получающих ПГД в ГУЗ "Областная клиническая больница" г. Саратова. Пациенты находились под наблюдением с начала программной экстракорпоральной терапии. Срок наблюдения варьировал от 1 до 135 мес. Пациенты соответствовали критериям включения в исследование (возраст >18 лет, подписанное информированное согласие на участие в исследовании) и не имели критериев исключения из исследования [неудовлетворительная визуализация сердца при трансторакальной эхокардиографии (ЭхоКГ), клапанные пороки сердца (врожденные и/или приобретенные до начала ЗПТ); острые инфекционные заболевания (ВИЧ, гепатит В, С, сепсис, инфекционный эндокардит, туберкулез и т.п.) или хронические заболевания в фазе обострения (язвенная болезнь, холецистит и т.п.); онкологические, лимфопролиферативные заболевания, в том числе в анамнезе].

Помимо традиционных клинико-биохимических исследований, у 80 пациентов определяли сывороточный уровень NT-proBNP методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием коммерческого набора реагентов "NTproBNP-ИФА-БЕСТ" производства АО "Вектор-Бест" (Новосибирск). Результаты реакции учитывали на планшетном фотометре iMark (BioRad, США). Содержание NTproBNP в анализируемых сыворотках и контрольных образцах определяли по калибровочному графику с использованием программы управления фотометром Zemfira и выражали в пг/мл. За референсное значение принята концентрация NT-proBNP <200 пг/мл, определенная в сыворотке крови 165 здоровых лиц в возрасте 20-50 лет. В междиализный промежуток 63 пациентам выполнена стандартная трансторакальная ЭхоКГ на комплексе Acuson 128 XP/10 с определением стандартных показателей.

Статистическую обработку материала осуществляли с помощью прикладного пакета программ IBM SPSS Statistics 23. Для описания нормально распределенных количественных признаков использовали среднее значение признака и среднее квадратичное отклонение (M+SD); для описания признаков, распределение которых отличается от нормального, указаны медиана, нижний и верхний квартили (Med; 25-75%). Связи между признаками оценивали с использованием непараметрического метода ранговых корреляций Спирмена. Для оценки различий количественных признаков в двух независимых группах использован критерий Манна-Уитни. При сравнении переменных более чем в 2 независимых группах использован аналог дисперсионного анализа - критерий Краскела-Уоллиса. Статистически значимыми считались различия при р<0,05; р<0,1 рассматривали как тенденцию к различию.

Проведение исследования одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО "Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского" Минздрава России.

Результаты и обсуждение

Исходная клиническая характеристика исследуемой популяции пациентов на ПГД представлена в табл. 1.

Возраст мужчин 57,5 [41,5; 63,5] лет, диализный стаж - 44 [15; 113] мес, средний возраст женщин - 59,5 [49; 66] года, диализный стаж - 44,5 [18; 79,5] мес. Медиана сывороточного уровня NT-proBNP составила 2114,6 [1095; 4016] пг/мл, у мужчин - 2143,5 [1087,6; 13750,7] пг/мл, у женщин - 2044,3 [1095; 2572] пг/мл.

ССЗ на додиализных стадиях ХБП выявлены у 20 (25%) пациентов. Из них у 14 (70%) пациентов развились новые ССС после начала ЗПТ, фатальные ССС отмечены у 4 (20%) пациентов. Из 60 пациентов, не имевших ССЗ до начала программной заместительной терапии, у 15 (25%) после начала ЗПТ зафиксированы новые ССС, фатальные - у 3 (5%) пациентов. Таким образом, у 29 (36,3%) пациентов фатальные и нефатальные ССС развились уже на ПГД, летальный исход от сердечно-сосудистых причин констатирован у 7 пациентов (острый инфаркт миокарда - у 3 пациентов, внезапная сердечная смерть - у 3, инфаркт мозга - у 1 больного). Структура впервые зафиксированных после начала ЗПТ сердечно-сосудистых событий, включая те, что привели к летальному исходу, представлена на рис. 1.

У пациентов при наличии новых ССС на ПГД установлено существенное повышение уровня NT-proBNP (p=0,002) и не выявлено различий уровня NT-proBNP у пациентов с ССЗ на додиализных стадиях ХБП (p>0,05). Результат сравнения уровня NT-proBNP у пациентов без ССС и у пациентов с фатальными и нефатальными ССС, развившимися на ПГД, представлен на рис. 2. Сывороточный уровень NT-proBNP в зависимости от наличия или отсутствия ССС существенно различается в целом, однако при сравнении групп с фатальными и нефатальными ССС различия оказались несущественны, что, вероятно, обусловлено малой величиной выборки.

При использовании непараметрического метода ранговых корреляций Спирмена проведен анализ взаимосвязей уровня NT-proBNP, факторов ССР и неблагоприятного прогноза на ПГД. Полученные результаты представлены в табл. 2.

Непараметрический корреляционный анализ позволил установить прямую взаимосвязь уровня NT-proBNP, возраста с диализным стажем, что может быть обусловлено увеличением выраженности структурно-функциональных изменений сердца на гемодиализе с течением времени.

Обнаружена взаимосвязь уровня NT-proBNP с маркерами системного воспаления (СРБ, ферритин). Поскольку выраженность системного воспаления является фактором неблагоприятного прогноза, увеличивающим ССР [14, 15], выявленная связь позволяет рассматривать прогормон в качестве маркера неблагоприятного прогноза в популяции диализных пациентов.

Наличие обратной взаимосвязи параметров нутритивного статуса (индекс массы тела, гемоглобин, уровни триглицеридов и сывороточного альбумина) с уровнем NT-proBNP может быть обусловлено более неблагоприятным прогнозом выживаемости у диализных пациентов с пониженной и нормальной массой тела по сравнению с пациентами с избыточной массой и ожирением, что согласуется с данными других исследователей [16, 17].

Прямая взаимосвязь уровня NT-proBNP, объемных эхоКГ-параметров со средней недельной постдиализной гипергидратацией демонстрирует влияние объемной перегрузки сердца на уровень NT-proBNP. Обратная взаимосвязь раскрытия в систолу аортального клапана и прямая взаимосвязь с систолическим давлением в легочной артерии также демонстрируют влияние гидратационного статуса на выработку прогормона и обусловлены повышением давления в полостях сердца в ответ на возникновение постнагрузки у гипергидратированных пациентов.

Заключение

Сывороточный уровень NT-proBNP у пациентов на гемодиализе значительно превышает средние популяционные значения, что обусловлено выраженностью структурно-функциональных изменений сердца у больных, находящихся на ПГД. Обнаруженная взаимосвязь уровня NT-proBNP, параметров ССР и неблагоприятного исхода у пациентов на программной экстракорпоральной терапии, существенное повышение уровня NT-proBNP у пациентов с ССС, развившимися после начала ЗПТ, позволяют рассматривать NT-proBNP в качестве маркера ССС и неблагоприятного исхода у пациентов на ПГД. При этом установлено, что перенесенные ССС на додиализных стадиях ХБП не ассоциированы с увеличением уровня NT-proBNP у пациентов на ПГД. При сравнении уровня NT-proBNP у пациентов с фатальными и нефатальными ССС на ПГД не выявлено существенных различий, что может быть обусловлено недостаточной величиной выборки.

Ограничения. Учитывая небольшую величину выборки, одну точку определения уровня NT-proBNP на гемодиализе, а также неоднородность сроков наблюдения за пациентами, находящимися на программной терапии, полученные результаты являются предварительными. Необходимо проспективное наблюдение за исследуемой диализной популяцией и дальнейшее изучение NT-proBNP в качестве предиктора новых ССС на ПГД.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. McCullough P.A., Chan C.T., Weinhandl E.D. et al. Intensive hemodialysis, left ventricular hypertrophy, and cardiovascular disease // Am.J. Kidney Dis. 2016. Vol. 68. P. S5-S14. URL: https://www.ajkd.org/article/S0272-6386(16)30263-3/fulltext. doi: 10.1053/j.ajkd.2016.05.025

2. Kim H., Kim K.H., Ahn S.V. et al. Risk of major cardiovascular events among incident dialysis patients: a Korean national population-based study // Int.J. Cardiol. 2015. Vol. 198. P. 95-101.

3. Седов Д.С., Ребров А.П. Ремоделирование сердца у пациентов c хронической болезнью почек (обзор) // Саратов. науч.-мед. журн. 2019. № 15 (2). С. 217-221.

4. Saran R., Li Y., Robinson B. et al. US Renal Data System 2014 Annual Data Report: epidemiology of kidney disease in the United States // Am.J. Kidney Dis. 2015. Vol. 66, N 1. P. 1-305.

5. Zhu Q., Xiao W., Bai Y. et al. The prognostic value of the plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide level on all-cause death and major cardiovascular events in a community-based population // Clin. Interv. Aging. 2016. Vol. 11. P. 245-253. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27013868. doi: 10.2147/CIA.S98151

6. Ndumele C.E., Matsushita K., Sang Y. et al. N-Terminal probrain natriuretic peptide and heart failure risk among individuals with and without obesity: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study // Circulation. 2016. Vol. 133, N 7. P. 631-638. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26746175. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.017298

7. Kinnunen P., Vuolteenaho O., Ruskoaho H. Mechanisms of atrial and brain natriuretic peptide release from rat ventricular myocardium: effect of stretching // Endocrinology. 1993. Vol. 132. P. 1961-1970.

8. Braunwald E. Biomarkers in heart failure // N. Engl.J. Med. 2008. Vol. 358. P. 2148-2159.

9. Natriuretic Peptides Studies Collaboration et al. Natriuretic peptides and integrated risk assessment for cardiovascular disease: an individual-participant-data meta-analysis // Lancet Diabetes Endocrinol. 2016. Vol. 4, N 10. P. 840-849. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27599814. doi: 10.1016/S2213-8587(16)30196-6

10. Sundqvist S., Larson T., Cauliez B. et al. Clinical value of natriuretic peptides in predicting time to dialysis in stage 4 and 5 chronic kidney disease patients // PLoS One. 2016. Vol. 11, N 8. Article ID e0159914. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27548064. doi: 10.1371/journal.pone.0159914

11. Chen Y.H., Fu Y.C., Wu M.J. NT-ProBNP predicts total mortality, emergency department visits, hospitalization, intensive-care unit admission, and cardiovascular events in hemodialysis patients // J. Clin. Med. 2019. Vol. 8, N 2. P. 238. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30759782. doi: 10.3390/jcm8020238

12. McGill D., Talaulikar G., Potter J.M. et al. Over time, high-sensitivity TnT replaces NT-proBNP as the most powerful predictor of death in patients with dialysis-dependent chronic renal failure // Clin. Chim. Acta. 2010. Vol. 411. P. 936-939.

13. Vazquez R., Alcantara G., Ventura M.-D.-J. et al. NT-proBNP, fluid volume overload and dialysis modality are independent predictors of mortality in ESRD patients // Nephrol. Dial. Transplant. 2010. Vol. 25. P. 551-557.

14. Zhang W., He J., Zhang F. et al. Prognostic role of C-reactive protein and interleukin-6 in dialysis patients: a systematic review and meta-analysis // J. Nephrol. 2013. Vol. 26, N 2. P. 243-253. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22684644. doi: 10.5301/jn.5000169

15. Nowak K.L., Chonchol M. Does inflammation affect outcomes in dialysis patients? // Semin. Dial. 2018. Vol. 31, N 4. P. 388-397. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6035073/. doi: 10.1111/sdi.12686

16. Chang T.I., Ngo V., Streja E. et al. Association of body weight changes with mortality in incident hemodialysis patients // Nephrol. Dial. Transplant. 2017. Vol. 32, N 9. P. 1549-1558. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27789782. doi: 10.1093/ndt/gfw373

17. Park J., Ahmadi S.F., Streja E. et al. Obesity paradox in end-stage kidney disease patients // Prog. Cardiovasc. Dis. 2014. Vol. 56, N 4. P. 415-425. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24438733. doi: 10.1016/j.pcad.2013.10.005

References

1. McCullough P.A., Chan C.T., Weinhandl E.D., et al. Intensive hemodialysis, left ventricular hypertrophy, and cardiovascular disease. Am J Kidney Dis. 2016; 68: S5-14. URL: https://www.ajkd.org/article/S0272-6386(16)30263-3/fulltext. doi: 10.1053/j.ajkd.2016.05.025

2. Kim H., Kim K.H., Ahn S.V., et al. Risk of major cardiovascular events among incident dialysis patients: a Korean national population-based study. Int J Cardiol. 2015; 198: 95-101.

3. Sedov D.S., Rebrov A.P. Cardiac remodeling in patients with chronic kidney disease (review). Saratovskiy nauchno-meditsinskiy zhurnal [Saratov Journal of Medical Scientific Research]. 2019; 15 (2): 217-21. (in Russian).

4. Saran R., Li Y., Robinson B., et al. US Renal Data System 2014 Annual Data Report: epidemiology of kidney disease in the United States. Am J Kidney Dis. 2015; 66 (1): 1-305.

5. Zhu Q., Xiao W., Bai Y., et al. The prognostic value of the plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide level on all-cause death and major cardiovascular events in a community-based population. Clin Interv Aging. 2016; 11: 245-53. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27013868. doi: 10.2147/CIA.S98151

6. Ndumele C.E., Matsushita K., Sang Y., et al. N-Terminal pro-brain natriuretic peptide and heart failure risk among individuals with and without obesity: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Circulation. 2016; 133 (7): 631-8. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26746175. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.017298

7. Kinnunen P., Vuolteenaho O., Ruskoaho H. Mechanisms of atrial and brain natriuretic peptide release from rat ventricular myocardium: effect of stretching. Endocrinology. 1993; 132: 1961-70.

8. Braunwald E. Biomarkers in heart failure. N Engl J Med. 2008; 358: 2148-59.

9. Natriuretic Peptides Studies Collaboration, et al. Natriuretic peptides and integrated risk assessment for cardiovascular disease: an individual-participant-data meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016; 4 (10): 840-9. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27599814. doi: 10.1016/S2213-8587(16)30196-6

10. Sundqvist S., Larson T., Cauliez B., et al. Clinical value of natriuretic peptides in predicting time to dialysis in stage 4 and 5 chronic kidney disease patients. PLoS One. 2016: 11 (8): e0159914. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27548064. doi: 10.1371/journal.pone.0159914

11. Chen Y.H., Fu Y.C., Wu M.J. NT-ProBNP predicts total mortality, emergency department visits, hospitalization, intensive-care unit admission, and cardiovascular events in hemodialysis patients. J Clin Med. 2019; 8 (2.): 238. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30759782. doi: 10.3390/jcm8020238

12. McGill D., Talaulikar G., Potter J.M., et al. Over time, high-sensitivity TnT replaces NT-proBNP as the most powerful predictor of death in patients with dialysis-dependent chronic renal failure. Clin Chim Acta. 2010; 411: 936-9.

13. Vazquez R., Alcantara G., Ventura M.-D.-J., et al. NT-proBNP, fluid volume overload and dialysis modality are independent predictors of mortality in ESRD patients. Nephrol Dial Transplant. 2010; 25: 551-7.

14. Zhang W., He J., Zhang F., et al. Prognostic role of C-reactive protein and interleukin-6 in dialysis patients: a systematic review and meta-analysis. J Nephrol. 2013; 26 (2): 243-253. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22684644. doi: 10.5301/jn.5000169

15. Nowak K.L., Chonchol M. Does inflammation affect outcomes in dialysis patients? Semin Dial. 2018; 31 (4): 388-97. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6035073/. doi: 10.1111/sdi.12686

16. Chang T.I., Ngo V., Streja E., et al. Association of body weight changes with mortality in incident hemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2017; 32 (9): 1549-58. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27789782. doi: 10.1093/ndt/gfw373

17. Park J., Ahmadi S.F., Streja E., et al. Obesity paradox in end-stage kidney disease patients. Prog Cardiovasc Dis. 2014; 56 (4): 41525. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24438733. doi: 10.1016/j.pcad.2013.10.005