Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), как правило, ассоциируется с неблагоприятным прогнозом, но эта картина усугубляется, если заболевание не было диагностировано своевременно или (и) было поздно начата (по разным причинам) жизненно необходимая специфическая терапия. Период от дебюта заболевания до установления окончательного диагноза составляет около 2 лет, при медиане выживаемости пациентов без таргетной терапии, к примеру, с идиопатической легочной артериальной гипертензией (иЛАГ) 2,8 года, а для пациентов с IV функциональным классом (ФК) ЛАГ по рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) - 6 мес [1, 2]. Все это, а также лежащее в основе патогенеза ЛАГ постоянно прогрессирующее сосудистое ремоделирование, приводящее к необратимым изменениям в сосудистой стенке и неуклонно ухудшающемуся качеству жизни пациентов, привело к пересмотру подходов к ЛАГ-специфической терапии [3].
До недавнего времени в основе подходов к ведению пациентов с ЛАГ лежали Российские клинические рекомендации по легочной гипертензии (2016), а также Рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии (ЛГ), принятые Европейским обществом кардиологов и Европейским респираторным обществом (ESC/ ERS, 2015) [1, 4]. Однако за последние годы мы стали свидетелями разработки и внедрения в клиническую практику новых лекарственных препаратов специфической терапии, доказавших свою эффективность и безопасность в значительном числе рандомизированных клинических исследований (РКИ), что требует периодического обновления руководящих принципов лечения, основанных на доказательствах [1, 2, 5-7].
Публикация обновленных рекомендаций консенсусной конференции в Кельне (2018) и обновленных клинических рекомендаций Американской коллегии специалистов в области торакальной медицины (CHEST, 2019) изменила подход и базовые принципы ЛАГ-специфической терапии, в частности в отношении стартовой комбинированной терапии впервые выявленных пациентов с ЛАГ, или "наивных" пациентов. ЛАГ-специфическая монотерапия больше не считается оптимальным подходом для лечения пациентов с впервые выявленной ЛАГ [5, 6].
Обновленные клинические рекомендации американской коллегии специалистов в области торакальной медицины по лечению взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией (CHEST, 2019)
В начале 2019 г. на страницах журнала "CHEST" были представлены обновленные клинические рекомендации Американского общества торакальных врачей по диагностике и лечению ЛАГ у взрослых. Обновленная версия рекомендаций 2018 г., в отличие от предыдущего документа 2014 г., более наглядная - присутствуют таблицы и схемы, которые существенно упрощают понимание алгоритмов и вместе с тем систематизируют подходы к лекарственной терапии пациентов с ЛАГ. Данные рекомендации представляют собой обновленный систематический обзор исследований, опубликованных после выхода рекомендаций CHEST 2014 г. Систематический обзор проводили с использованием ресурса MEDLINE через PubMed и Кохрановскую библиотеку. Каждый метод либо исследование по лечению пациентов с ЛАГ, представляющий интерес для определения уровня убедительности рекомендаций, оценивали с помощью шкалы GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) и по результатам экспертной оценки по модифицированной методике Делфи (Delphi) [5].
Следует отметить, что специалисты CHEST в процессе разработки обновленных рекомендаций следовали строгим правилам создания рекомендаций CHEST в соответствии со строгими стандартами Национальной академии медицины США (National Academy of Medicine). Создание рекомендаций CHEST-2019 было сопряжено с появлением ряда спорных вопросов, заслуживающих внимания. Некоторые опубликованные новые исследования использовали комбинированную конечную точку в качестве первичной, свидетельствующей о прогрессировании ЛАГ. Сложность в анализе таких данных исследований заключалась в том, что данные первичных конечных точек были неодинаковыми (часто использовались разные составляющие показатели). Авторы рекомендаций CHEST приходят к выводу, что анализ таких первичных конечных точек может быть затруднен, учитывая их различия, поэтому рабочая группа рекомендаций CHEST в качестве клинически релевантного исхода решила выбрать дистанцию теста 6-минутной ходьбы (Д6МХ), что позволило извлечь данные из исследований AMBITION (NCT01178073) и GRIPHON (NCT01106014).
Данное решение привело к тому, что стартовая комбинация амбризентан + тадалафил в сравнении со стартовой монотерапией любым препаратом данной комбинации в лечении "наивных" пациентов с ЛАГ II-III ФК по ВОЗ получила уровень неубедительных рекомендаций со средним качеством научных данных. Однако научных данных для того, чтобы дать какие-либо рекомендации ("за" или "против") о применении селексипага, оказалось недостаточно. Несмотря на то что в исследовании селексипага III фазы GRIPHON был получен статистически значимый результат (12 м; 99% ДИ 24) в группе селексипага, этот результат не соответствовал заранее предусмотренной в CHEST минимально значимой разнице (MID) по показателю Д6МХ в 33 м для ЛАГ. Минимально значимая разница по Д6МХ в 33 м соответствует клинически значимому улучшению. Поскольку в исследовании GRIPHON использовали комбинированную первичную конечную точку, из-за отсутствия клинически релевантного изменения Д6МХ рабочая группа настоящих рекомендаций пришла к выводу, что в настоящее время недостаточно данных, для того чтобы давать какие-либо рекомендации ("за" или "против") о применении селексипага [5, 8]. Однако рабочая группа признает, что для некоторых врачей и пациентов важнее именно факт снижения темпов прогрессирования ЛАГ, а не улучшение функциональных показателей, поэтому они могут отдать предпочтение применению комбинированной терапии или селексипага, что позволит увеличить время до развития клинического ухудшения (и это будет их обоснованием использования данных терапевтических опций при лечении ЛАГ).
Алгоритм лечения, имеющий научное обоснование - составленный на основе консенсуса экспертов, был создан в помощь клиницисту. В общих рекомендациях подчеркивается необходимость определять тяжесть ЛАГ при систематическом обследовании больного с одновременной оценкой как ФК по ВОЗ, так и толерантности к физической нагрузке, эхокардиографических (ЭхоКГ), лабораторных, гемодинамических и прочих необходимых параметров. Так, "наивным" пациентам с ЛАГ I ФК (ВОЗ) рекомендовано постоянное наблюдение за прогрессированием заболевания. Основная цель такой рекомендации - определить, когда следует начинать таргетную терапию. Важно мониторировать симптомы заболевания (одышку при нагрузке, утомляемость, общую слабость, отеки нижних конечностей как проявление правожелудочковой недостаточности), появление которых зачастую свидетельствует о прогрессировании заболевания и необходимости инициации терапии [2, 3]. Пациенты следующих групп риска по развитию ЛАГ также должны регулярно проходить скрининговое обследование для выявления симптомов ЛГ:
■ семейные случаи ЛАГ;
■ известные генетические мутации у родственников первой линии родства (BMPR2, TBXA2, KNCK3, EIF2AK4, Caveolin-1);
■ лимитированная форма системной склеродермии или смешанное заболевание соединительной ткани:
а) FVC/DLCO >1,6;
б) DLCO <60%;
в) уровень мозгового натрийуретического пептида (BNP) более 2 верхних границ нормы;
■ ВИЧ-инфекция;
■ портальная гипертензия;
■ прием лекарственных препаратов или токсинов:
а) фенфлурамин/фентермин;
б) аминорекс;
в) метамфетамин;
г) дазатиниб;
■ врожденный порок сердца с хирургически восстановленным шунтом слева направо в течение 3-6 мес.
Известно, что диагностика пациентов с ЛГ сводится к выполнению ЭхоКГ и является неинвазивным скрининговым методом обследования, позволяющим определить не только ДЛА, но и ряд других параметров и ответить на целый спектр дифференциально-диагностических вопросов ЛГ, однако окончательная диагностика основана главным образом на данных катетеризации правых отделов сердца (КПОС) в покое [3]. Важным компонентом в КПОС является оценка вазореактивности (острая фармакологическая проба - ОФП), которая выполняется с помощью ингаляционного илопроста или оксида азота (NO).
Критериями положительной ОФП являются снижение ДЛАср. >10 мм рт.ст. при достижении абсолютной величины <40 мм рт. ст. и увеличении или неизмененном СВ. Около 10-25% пациентов с иЛАГ имеют положительную пробу, как правило, многие из них отвечают на терапию блокаторами медленных кальциевых каналов (БМКК) [1].
Стоит отметить, что ОФП бывает осложнена гипотензией. Неправильная интерпретация результатов может привести к тому, что пациентам будет ошибочна назначена терапия БМКК, без положительного клинического эффекта для больного. Специалисты, которые проводят ОФП, должны пройти специальное обучение по проведению данного теста и интерпретации его результата. У пациентов с ЛАГ и положительной ОФП при отсутствии признаков правожелудочковой недостаточности и противопоказаний следует рассмотреть возможность назначения БМКК. Не рекомендуется их назначение эмпирически [5].
В данных рекомендациях особая роль отводится стартовой комбинированной терапии (см. рисунок), представляющей собой одновременное применение более чем одного класса специфических лекарственных средств при лечении пациентов с ЛГ. В настоящих рекомендациях эксперты обозначают необходимость назначения стартовой комбинированной специфической терапии "наивным" пациентам с ЛАГ II и III ФК, где предпочтение отдается комбинации амбризентана с тадалафилом.
У "наивных" пациентов с ЛАГ II или III ФК (ВОЗ) (без признаков быстрой прогрессии заболевания или неблагоприятного прогноза) лишь в случае ожидаемой плохой переносимости или невозможности комбинированной терапии назначается инициация монотерапии препаратами из групп антагонистов рецепторов эндотелина (АРЭ), иФДЭ-5 или стимуляторов рГЦ (табл. 1, 2).
&hide_Cookie=yes)
&hide_Cookie=yes)
Важно отметить, что для "наивных" пациентов с ЛАГ II ФК (ВОЗ) парентеральные или ингаляционные простаноиды в качестве стартовой терапии не должны назначаться.
&hide_Cookie=yes)
Для лечения "наивных" пациентов с ЛАГ III ФК (ВОЗ) с признаками быстрого прогрессирования заболевания и маркерами плохого клинического прогноза эксперты рекомендуют сразу инициировать терапию с парентеральных простаноидов (табл. 3). Также для пациентов с продолжающимся прогрессированием заболевания и/ или маркерами плохого прогноза на фоне терапии одним или двумя классами пероральной ЛАГ-специфической терапии предлагается рассмотреть добавление парентерального или ингаляционного простаноида.
&hide_Cookie=yes)
Пациентам с ЛАГ III-IV ФК (ВОЗ) с неприемлемым или ухудшающимся клиническим статусом, несмотря на стабильную ЛАГ-специфическую терапию двумя классами препаратов, рекомендовано назначение дополнительной терапии ЛАГ-специфическим препаратом из третьего класса. Лечение "наивных" пациентов с ЛАГ IV ФК (ВОЗ) эксперты рекомендуют сразу инициировать терапию парентеральными простаноидами, при невозможности их назначения - ингаляционными простаноидами в комбинации с иФДЭ-5 и АРЭ (табл. 4). Алгоритм ведения больных ЛАГ с неадекватным ответом на инициирующую терапию представлен в табл. 5.
&hide_Cookie=yes)
Также во всех существующих рекомендациях важными пунктами в ведении больных ЛАГ являются вакцинации против гриппа и пневмококковой инфекции, поддержание сатурации крови кислородом >91%, сохранение физической активности, а также предохранение от беременности, которая неблагоприятно влияет на прогноз [5].
&hide_Cookie=yes)
Трансплантация легких не является предметом рассмотрения рекомендаций CHEST-2019, которые главным образом сфокусированы на фармакотерапии пациентов с ЛАГ. Таким образом, научные данные, касающиеся трансплантации легких у больных с ЛАГ, не изучались авторами, однако приведены ниже на основе рекомендаций Международного общества по трансплантации сердца и легких:
■ ЛАГ III ФК по ВОЗ (ухудшение симптомов, несмотря на оптимальную терапию);
■ ЛАГ IV ФК по ВОЗ;
■ быстрое прогрессирование заболевания;
■ использование парентеральной ЛАГ-
специфической терапии независимо от симптомов или ФК;
■ подтвержденная или высокая вероятность веноокклюзионной болезни легких либо капиллярного гемангиоматоза легких.
Стартовая комбинированная терапия больных легочной артериальной гипертензией
Согласно действующим рекомендациям Европейского общества кардиологов и Европейского респираторного общества (ESC/ERS, 2015), современный алгоритм лечения ЛАГ строится на использовании специфической монотерапии в качестве метода первой линии с последующим добавлением второго или третьего препарата (последовательная двойная/тройная комбинированная терапия) при недостаточном клиническом ответе на стартовую терапию, кроме пациентов с ЛАГ IV ФК (ВОЗ), где стартовая комбинированная терапия является оптимальным выбором [1, 4].
H. Liu и соавт. в метаанализе РКИ пациентов с ЛАГ изучали влияние препарата на смертность, а также отдельно эффект от монотерапии и комбинированной специфической терапии наряду с эффективностью и безопасностью терапии ЛАГ. В данном метаанализе изучали иФДЭ-5 (силденафил, тадалафил, варденафил), стимулятор рГЦ (риоцигуат), АРЭ (бозентан, амбризентан, мацитентан), простаноиды (эпопростенол, трепростинил, илопрост, берапрост и селексипаг) и ингибитор Rho-киназы (фасуд ил). В данный метаанализ было включено 35 РКИ с участием в общей сложности 6702 пациентов, представляющих собой сравнение монотерапии с плацебо (или базовой терапией) или сравнение монотерапии с комбинированной терапией. В сравнении с контрольной группой ЛАГ-специфическая терапия, в целом, была ассоциирована со статистически значимым снижением смертности [отношение шансов (ОШ) 0,71; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,56-0,90; р=0,004]. Данные 18 РКИ позволили сравнить монотерапию ЛАГ с плацебо или базисной терапией, где был получен статистически значимый результат в плане снижения смертности (ОШ 0,50; 95% ДИ 0,33-0,76; р=0,001). Для оценки комбинированной терапии по сравнению с монотерапией подходили 15 РКИ, где было продемонстрировано, что комбинация препаратов в сравнении с монотерапией не приводит к снижению смертности (ОШ 0,98; 95% ДИ 0,57-1,68; р=0,94), однако связана со значительным улучшением функционального и гемодинамического статуса [9]. Данный метаанализ позволил врачам задуматься о том, всегда ли последовательная комбинированная терапия является оптимальным подходом.
Одним из наиболее показательных исследований, в котором изучался вопрос преимущества стартовой комбинации, является РКИ AMBITION с применением стартовой комбинированной терапии амбризентаном и тадалафилом1, что нашло отражение в рекомендациях Европейского респираторного общества и обновленных практических рекомендациях ЛАГ Германского респираторного общества, Германского кардиологического общества и Германского общества детской кардиологии [1, 6, 10].
1 Тадалафил не зарегистрирован на территории РФ для лечения легочной гипертензии.
Исследование AMBITION продемонстрировало преимущества стартовой комбинированной терапии у "наивных" пациентов. AMBITION - это двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ с участием 500 пациентов с ЛАГ II-III ФК (ВОЗ), которые были рандомизированы на 3 группы: получающие стартовую комбинированную терапию амбризентаном и тадалафилом, получающие монотерапию амбризентаном и получающие комбинацию тадалафила с плацебо. Стартовая двойная комбинированная терапия амбризентаном и тадалафилом привела к 50% сокращению частоты клинических ухудшений по сравнению с группами монотерапии [отношение рисков (ОР) 0,50; 95% ДИ 0,350,72; р<0,001]. Следует отметить, что в это исследование не были включены пациенты с ЛАГ IV ФК по ВОЗ [11].
Несмотря на сообщения об ассоциации комбинированной терапии со значительным увеличением частоты отмены из-за неблагоприятных эффектов в сравнении с монотерапией, комбинированная специфическая терапия является привлекательным подходом, учитывая злокачественный характер течения и сложность патогенеза ЛАГ, а также успешный опыт применения комбинации препаратов в лечении системной артериальной гипертензии и сердечной недостаточности. Подтверждения пользы от комбинированной терапии можно также встретить в обновленных рекомендациях консенсусной конференции в Кельне 2018 г. [6, 12].
Учитывая, что стимуляторы рГЦ обладают рядом преимуществ перед иФДЭ-5 с точки зрения механизма действия препаратов и патофизиологических особенностей легочной гипертензии, представляется весьма интересным вопрос изучения стартовой комбинированной терапии АРЭ (например, амбризентаном) и риоцигуатом, как первым и пока единственным представителем класса стимуляторов рГЦ в лечении легочной гипертензии [13].
На данный момент опубликованы лишь промежуточные результаты проспективного открытого исследования стартовой комбинации амбризентана и риоцигуата [14]. В исследование планируется включить 20 пациентов с впервые диагностированной ЛАГ, в настоящее время включены уже 8 пациентов (средний возраст - 47 лет, 86% женщины), 6 из них прошли оценку терапии через 4 мес. Продолжительность исследования - 12 мес, оценка результатов лечения проводится через 4 и 12 мес. В качестве первичных конечных точек используются легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) и сердечный индекс (СИ), а также ряд вторичных показателей эффективности: переносимость физических нагрузок, NT-proBNP, функция правого желудочка по данным ЭхоКГ и МРТ сердца. Уже через 4 мес лечения наблюдалось статистически значимое улучшение большинства показателей эффективности (см. табл. 6).
&hide_Cookie=yes)
Через 4 мес лечения у 6 пациентов СИ достиг значений >2,5 л/мин/м2, прошедших точку оценки на 4-м месяце терапии - >2,5 л/мин/м2. Нежелательные явления отмечались лишь у 1 пациента в виде значительной задержки жидкости на фоне применения амбризентана. Исследование в настоящее время продолжается.
Проблема замены одного ЛАГ-специфического препарата на другой
В последние несколько лет публикуется все большее количество работ, в которых изучается совершенно новая ЛГ-стратегия - замена одного ЛАГ-специфического препарата на другой. Особое внимание уделяется замене терапии с иФДЭ-5 (например, силденафила) на стимуляторы рГЦ (риоцигуат), поскольку, несмотря на определенные сходства для стимуляторов рГЦ, описаны некоторые существенные преимущества с точки зрения особенностей молекулярного механизма действия [15, 16].
Два класса ЛАГ-специфической терапии: иФДЭ-5 и стимуляторы рГЦ - оказывают благоприятные эффекты при ЛГ за счет увеличения содержания цГМФ в гладкомышечной мускулатуре легочных артерий, что приводит к расслаблению сосудов, подавлению пролиферации, воспалительного процесса и фиброза, однако механизмы, приводящие к увеличению цГМФ, для препаратов иФДЭ-5 и стимуляторов рГЦ отличны [6, 15].
На сегодняшний день известно, что до 60% пациентов с ЛАГ не отвечают на терапию иФДЭ-5 типа, что свидетельствует о серьезном нарушении синтеза цГМФ. Несмотря на то что силденафил является наиболее изученным иФДЭ-5, клиническая эффективность которого в отношении ЛАГ изучалась в ряде РКИ: SUPER-1, PACES, Sastry и Singh, в настоящее время продемонстрировано, что часть пациентов с ЛАГ недостаточно отвечают на терапию иФДЭ-5. В исследовании SERAPHIN (в контрольной группе) лишь у половины пациентов, получавших монотерапию иФДЭ-5 в течение 3 лет, не отмечалось прогрессирования заболевания [13]. Научные данные свидетельствуют о том, что пациенты могут становиться неответчиками из-за низких уровней NO или нарушенной чувствительности рГЦ к NO (следует отметить, что рГЦ - это ключевой фермент, рецептор эндогенного NO, при воздействии которого рГЦ стимулирует синтез цГМФ), и это приводит к меньшей продукции цГМФ. Другой причиной неэффективности силденафила может быть разрушение цГМФ изоферментами ФДЭ, в отношении которых активность иФДЭ-5 невелика или отсутствует. Учитывая различия в механизмах действия вышеупомянутых классов соединений, стимуляторы рГЦ становятся подходящей альтернативой иФДЭ-5, так как риоцигуат обладает двойным механизмом действия [13, 17-20]:
■ способствует повышению биосинтеза цГМФ посредством прямой стимуляции рГЦ, подобно оксиду азота и независимо от него;
■ сенсибилизирует рГЦ к эндогенному оксиду азота путем стабилизации связи NO-рГЦ, что приводит к восстановлению естественного метаболического пути NO-рГЦ-цГМФ и вызывает увеличение продукции цГМФ.
Это дает возможность предполагать, что способность риоцигуата стимулировать синтез цГМФ даже в условиях дефицита оксида азота у больных ЛГ является значимым его преимуществом перед иФДЭ-5, и это легло в основу "стратегии переключения" с одной специфической терапии на другую у пациентов с ЛАГ [1, 6, 13, 15].
Теоретические основы смены терапии с иФДЭ-5 на стимуляторы рГЦ были подкреплены результатами ряда исследований. Одним из них является международное многоцентровое открытое исследование IIIb фазы RESPITE, целью которого стала оценка эффективности и безопасности перехода с терапии иФДЭ5 на риоцигуат у пациентов с ЛАГ, не достигших целей лечения при применении иФДЭ5 [13, 19]. В исследование были включены пациенты, принимающие стабильные дозировки иФДЭ5 (силденафил до 80 мг 3 раза/сут или тадалафил 40 мг 1 раз/сут). Многие больные получали также АРЭ. Пациенты характеризовались ДЛАср. >30 мм рт.ст., ДЗЛК <15 мм рт.ст., ЛСС > 400 дин/см/с-5, с III ФК по ВОЗ, Д6МХ 165440 м, СИ <3,0 л/мин/м2. Конечными точками являлись Д6МХ и ряд гемодинамических параметров к 24-й неделе. Оценивали также динамику ФК (ВОЗ), уровень NT-proBNP, качество жизни, долю больных с развитием клинического ухудшения к 12-й и 24-й неделе наблюдения. После отмены иФДЭ5 больные получали риоцигуат. По данным промежуточного анализа, к 24-й неделе у 50% пациентов отмечалось улучшение ФК по ВОЗ с III до II, увеличение Д6МХ с 353±78 до 392±112 м (n=25); улучшение гемодинамических параметров и уровня NT-proBNP, указывающее на то, что замена терапии иФДЭ5 на риоцигуат у пациентов с недостаточным ответом перспективна.
Пути совершенствования алгоритмов лечения пациентов с легочной артериальной гипертензией
В июне 2016 г. члены Германского респираторного общества, Германского кардиологического общества и Германского общества детской кардиологии провели совещание в Кельне (Германия) с целью создания практических рекомендаций по ведению пациентов с ЛАГ [6]. Результаты данной конференции были опубликованы в обновленной версии документа в 2018 г., где приводятся новые рекомендации и освещаются следующие основные вопросы.
1. Изменение алгоритма лечения ЛАГ у пациентов старшей возрастной группы, которые имеют серьезные сердечно-легочные сопутствующие заболевания.
2. Для вновь диагностированных пациентов с классическими формами ЛАГ: для молодых пациентов без значимых (серьезных) сердечно-легочных коморбидных состояний/заболеваний рекомендуется использовать стартовую комбинированную терапию в качестве стандарта лечения. Монотерапия больше не считается оптимальной для таких пациентов, хотя такая возможность и не исключается при необходимости:
■ пациенту с вновь диагностированной классической ЛАГ низкого или промежуточным риском должна
быть назначена двойная пероральная комбинированная терапия АРЭ + иФДЭ-5 или АРЭ + стимуляторы рГЦ соответственно;
■ пациенту с классической ЛАГ высокого риска рекомендуется тройная стартовая комбинированная терапия, состоящая из внутривенных или подкожных аналогов простациклина, АРЭ и иФДЭ-5.
3. Для пациентов с ЛАГ и значимыми кардиопульмональными коморбидными состояниями/заболеваниями рекомендуется инициировать лечение в режиме монотерапии. Назначение комбинированной терапии таким пациентам необходимо рассматривать в индивидуальном порядке.
4. Рекомендуется замена иФДЭ-5 на стимуляторы рГЦ на индивидуальной основе, что в ряде случаев более предпочтительно по сравнению с эскалацией терапии.
Обсуждение
Современные ЛАГ-специфические препараты позволяют улучшить функциональное состояние организма, гемодинамические и лабораторные показатели пациентов, страдающих от ЛАГ. Примечательно, что их применение ассоциировано с достаточно высокими показателями выживаемости пациентов, что подтверждает ряд клинических исследований и регистров [12]. Применение комбинированной таргетной терапии не приводит к снижению смертности по сравнению с монотерапией, однако связано со значительным улучшением функционального и гемодинамического статуса пациентов [9].
Комбинированная терапия ЛАГ остается белым пятном в массиве информации, который дают нам клинические исследования, и является проблемной зоной в лечении пациентов. Новые исследования комбинированной терапии в будущем, вероятно, дадут какие-либо знания клиницистам о возможном аддитивном или даже синергетическом эффекте ЛАГ-специфических препаратов [5]. Интерес к комбинированной специфической терапии продолжает расти, ведутся исследования с различным дизайном, разрабатываются алгоритмы ведения пациентов. Публикация обновленных рекомендаций консенсусной конференции в Кельне стала ключевой для 2018 г. и изменила отношение клиницистов к стартовой комбинированной терапии, предлагая ее для "наивных" пациентов и воздержание от нее для пожилых пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. ЛАГ-специфическая монотерапия уже больше не считается оптимальным подходом у пациентов с впервые выявленной ЛАГ [6].
Рекомендации Кельнской конференции (2018) также предусматривают смену препаратов с иФДЭ-5 на стимуляторы рГЦ на индивидуальной основе [13].
Таким образом, главная цель терапии больных ЛАГ - это улучшение клинического прогноза и качества жизни пациентов с применением всех существующих на сегодняшний день методов лечения, в том числе с применением всех классов ЛАГ-специфических препаратов.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.