Аденозин и его роль в физиологии и патологии сердечно-сосудистой системы

Резюме

Аденозин - эндогенный пуриновый нуклеозид с коротким периодом полураспада. Он регулирует многие физиологические функции, включая функционирование сердечно-сосудистой системы. В нашем обзоре представлены сведения о влиянии аденозина на электрофизиологию миокарда и лечебно-диагностические возможности в отношении аритмий. Обсуждаются эффекты аденозина на сосудистый эндотелий, гладкомышечные клетки, воспалительные и метаболические процессы при нормальных и патологических условиях. Также уделено внимание воздействию аденозина на сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза.

Ключевые слова:аденозин, сердечнососудистая система, аденозиновые рецепторы, метаболизм, гемостаз

Для цитирования: Чаулин А.М. Аденозин и его роль в физиологии и патологии сердечно-сосудистой системы // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 3. С. 37-45. doi: 10.24411/2309-1908-2019-13004

Понятие о синтезе и метаболизме аденозина

Аденозин является эндогенным пуриновым нуклеозидом, широко распространенным во всех тканях и жидкостях организма, оказывающим множество физиологических эффектов на сердечно-сосудистую, нервную, дыхательную системы, желудочно-кишечный тракт, почки, форменные элементы крови и др. В этом обзоре рассматриваются эффекты аденозина, имеющие важное значение в функционировании сердечно-сосудистой системы.

Действие аденозина реализуется через 4 основных типа рецепторов клеточной поверхности - аденозиновые рецепторы (АР1), АР2А, АР2В, АР3, цитоплазматические домены которых сопряжены с G-белками. Все 4 рецептора по химическому строению - сложные белки (N-связанные гликопротеиды); они расположены практически повсеместно, кодируются разными генами и дифференцированы на основании их сродства к агонистам и антагонистам аденозина [1].

Мощным стимулом для генерации и высвобождения аденозина является клеточный стресс (гипоксия, ишемия и воспаление). Образование аденозина может происходить несколькими способами, внутри- и внеклеточно (рис. 1). Основными источниками аденозина являются пуриновые нуклеотиды (АТФ, АДФ, АМФ, цАМФ) и производное аминокислоты цистеина (S-аденозилгомоцистеин).

Внутриклеточный биогенез аденозина заключается в последовательном дефосфорилировании (отщепления фосфатной группы) молекул АТФ, АДФ и АМФ. Аденозин также может быть образован внутриклеточно из АТФ посредством аденилатциклаз-опосредованного превращения АТФ в цАМФ, который затем превращается в АМФ с помощью фосфодиэстераз. Последующая активность цитоплазматических 5-нуклеотидаз превращает АМФ в аденозин, который, в свою очередь, может превращаться обратно в АМФ за счет действия ферментов аденозиндезаминазы и аденозинкиназы с образованием промежуточного соединения инозина. Существует 2-й внутриклеточный путь генерации аденозина из S-аденозилгомоцистеина под действием фермента гидролазы S-аденозилгомоцистеина [2].

Внеклеточно АТФ превращается в аденозин благодаря последовательному действию 2 энзимов: 1) эктонуклеозидтрифосфатдифосфогидролазы-1 [ E-NTP Dases-1 (CD39)]; 2) экто-5-нуклеотидазы (CD73). Под действием CD39 из АТФ вначале образуется вначале АДФ, а потом АМФ, который в дальнейшем под действием CD73 превращается в аденозин [3].

Аденозин, высвободившийся во внеклеточное пространство или плазму крови, имеет короткий период полураспада, который объясняется его быстрым удалением. Наиболее быстрое поглощение аденозина с последующим метаболизированием осуществляется эндотелиальными клетками и эритроцитами. Как только аденозин попадает внутрь клетки, он фосфорилируется аденозинкиназами с образованием АМФ или расщепляется аденозиндезаминазой до инозина.

Аденозин является гидрофильной молекулой, он практически непроницаем для клеточных мембран, поэтому его элиминация осуществляется посредством 2 типов нуклеозидных переносчиков: равновесные транспортеры нуклеозидов (ENT) и концентрирующие переносчики нуклеозидов (CNT).

ENT действуют посредством облегчающей диффузии, являются двунаправленными, не зависят от натрия, обладают большой селективностью и существуют во многих типах клеток. Тогда как CNT являются нуклеозид-натриевыми симпортами, наблюдаются только в определенных типах клеток и имеют более ограниченную специфичность [4, 5].

Распределение нуклеозидных транспортеров и их подтипов в разных клетках сильно варьирует. Так, например, в гладких миоцитах сосудистой стенки 95% транспорта аденозина опосредовано ENT1, а остальная часть приходится на ENT2. А в эндотелиоцитах вклад в поглощение аденозина имеет совсем другую картину: ENT1 - 60%, ENT2 - 10% и CNT2 - 30% [5].

Нуклеозидные транспортеры имеют важное фармакологическое значение, поскольку могут служить мишенями для действия многих препаратов. Так, например, ингибитор активации тромбоцитов тикагрелол может блокировать ENT1, повышая концентрацию аденозина, за счет чего имеет дополнительную эффективность. По литературным данным [4], ENT служат мишенями для более чем 30 одобренных препаратов, что приводит к усилению или ослаблению аденозин-опосредуемых эффектов.

Аденозин и проводящая система миокарда, электрофизиологические эффекты

Относительно давно было отмечено, что аденозин оказывает сильные и клинически значимые эффекты на электрофизиологию сердца [6]. Все 4 рецептора (АР1, АР2А, АР2В, АР3) были обнаружены в сердце, которое с позиций гистологии представляет собой смешанную ткань, включающую кардиомиоциты, соединительную ткань и фибробласты, эндотелиоциты и гладкие миоциты сосудистого русла, тучные клетки и др. Преимущественная локализация определенных типов аденозиновых рецепторов различна в разных гистологических компонентах сердца и до сих пор окончательна не установлена. Было показано, что АР1 и АР3 присутствуют на поверхности кардиомиоцитов [7]. В коронарной сосудистой сети некоторые авторы обнаружили АР2А и АР2В. В то же время, по некоторым данным, присутствие в венечных сосудах АР2В не было доказано и является спорным [8].

Стимуляция расположенного на кардиомиоцитах АР1 вызывает инотропное ингибирующее действие на сократительную способность миокарда. T.S. Monahan и соавт. показали, что аденозин увеличивает сократительную способность посредством активации АР2А в интактном сердце крыс независимо от активации β1-адренергических рецепторов [9].

Аденозин действует на рецепторы в синоатриальном (СА) и атриовентрикулярном (АВ) узле. При избирательной стимуляции АР1, расположенных на клеточной поверхности атипичных кардиомиоцитов, сокращается продолжительность, понижается амплитуда и снижается скорость нарастания потенциала действия клеток АВ-узла, замедляется импульсная проводимость через АВ-узел [10, 11]. Аденозин уменьшает спонтанную деполяризацию пейсмекерных клеток СА-узла и скорость проводимости в АВ-узле. При этом действие как на СА-узел, так и на АВ-узел зависит от дозы и весьма непродолжительно по времени. Быстрое отрицательное дромотропное действие на скорость проводимости в АВ-узле является основанием для клинического введения аденозина путем внутривенной болюсной инъекции в качестве противоаритмического агента для лечения острых приступов пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии, опосредованной механизмом re-entry (повторного обратного входа импульса), вовлекающим АВ-узел [12, 13]. Аденозин прерывает проводимость через АВ-узел и резко останавливает волну повторного входа, когда она приближается к узловой ткани [14].

Помимо терапевтических свойств, аденозин также можно использовать для диагностических целей - в дифференциальной диагностике широких QRS-комплексных тахикардий (когда ширина комплекса в ряде отведений >0,12 с), этиологию которых установить крайне сложно. При этом причина широкой тахикардии должна быть идентифицирована с особой тщательностью, поскольку определенные методы лечения могут привести к фатальным последствиям. Наджелудочковая тахикардия с аберрантным проведением может быть остановлена аденозином, тогда как желудочковую тахикардию остановить аденозин практически не сможет, и в этом случае следует воздействовать на другую причину: скорректировать электролиты сыворотки крови (в первую очередь калий и магний), использовать антиаритмические препараты, а в серьезных случаях применяют электрическую кардиоверсию/дефибрилляцию [15].

В исследовании K.A. Man'll и соавт. показано, что аденозин полезен и безопасен в качестве диагностического и терапевтического средства для пациентов с устойчивой (регулярной) мономорфной тахикардией с широким комплексом QRS. При постановке диагноза вероятность суправентрикулярной тахикардии увеличилась в 36 раз после положительного ответа на аденозин, а вероятность желудочковой тахикардии увеличилась в 9 раз, когда не было ответа на аденозин [16, 17].

После проведенной трансплантации сердца довольно часто, примерно у 50% детей и взрослых пациентов встречается суправентрикулярная тахикардия. J.N. Flyer и соавт. в проспективном исследовании использовали аденозин для лечения наджелудочковой тахикардии для изменения потенциала действия АВ-узла. В исследовании приняли участие 80 пациентов (от 6 мес до 25 лет), перенесшие трансплантацию сердца; ни у одного из них не зарегистрирована асистолия после введения аденозина 200 мкг/кг, при этом АВ-блок индуцировался у 96% пациентов - это свидетельствует о том, что лечение было безопасным и эффективным [18].

Аденозин противопоказан при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта с фибрилляцией предсердий, поскольку, как показано, в исследовании A.K. Gupta и соавт., может привести к фибрилляции желудочков [19]. Во время внутривенного введения аденозина возникает ряд общеизвестных побочных эффектов, таких как гипотензия, бронхоспазм, гиперемия лица и головная боль. По данным крупного мультицентрового исследования (21 учреждение), включившего 9256 пациентов, незначительные и хорошо переносимые нежелательные эффекты были зафиксированы у 81% пациентов, при этом серьезные последствия встречались крайне редко: среди них 7 эпизодов тяжелого бронхоспазма, 1 эпизод отека легких и 1 случай инфаркта миокарда, при этом все пациенты выжили. Побочные эффекты развиваются очень быстро и быстро исчезают после инфузии аденозина, что обусловлено коротким периодом полувыведения препарата [20].

Действие аденозина на сосудистый эндотелий, гладкомышечные клетки, метаболические и воспалительные процессы

Аденозин способен регулировать тонус (напряжение) сосудистой стенки артерий за счет расслабления гладкомышечных клеток. Эта релаксация снижает сосудистое сопротивление, облегчая поступление крови и доставку кислорода. В эксперименте на изолированных сосудах свиньи установлено, что эффекты аденозина на коронарный кровоток определяются главным образом активацией АР2А [21].

Важность АР2А в вазорелаксации подтверждается работой D.S. Ponnoth и соавт. (2009). Так, аденозин-опосредованное расслабление аорты отсутствовало у мышей с нокаутом (инактивацией) гена АР2А [22]. Однако молекулярные механизмы аденозин-индуцированной сосудистой релаксации до конца не изучены.

A. Arsyad и соавт. (2016) изучали молекулярные эффекты релаксации грудной аорты крыс под действием аденозина. Аденозин активирует рецепторы АР2А, вызывая открытие потенциал-управляемых калиевых каналов (Kv) и АТФ-зависимых калиевых каналов (КАТФ) на гладкомышечных клетках. Это приводит к гиперполяризации мембраны, релаксации и вазодилатации [23, 24].

Экспрессия АР2А и/или передача сигналов могут изменяться при некоторых патологических состояниях. H. Labazi и соавт. изучали экспрессию АР2А и регуляцию коронарного кровотока в условиях сахарного диабета типа 1. В качестве объекта исследования использованы лабораторные мыши, сахарный диабет у которых был вызван множественными инъекциями низкодозированного токсичного для β-клеток панкреаса стрептозоцина. Экспрессию АР2А определяли иммуногистохимическим способом в гладкомышечных и эндотелиальных клетках. Коронарный кровоток оценивали эхокардиографией и допплерографией в ответ на введение неспецифичного и специфичного агонистов АР2А. Авторы отметили увеличение экспрессии АР2А в гладких миоцитах (на 160%) и эндотелиоцитах (на 140%) у мышей с диабетом типа 1 по сравнению с контролем. Увеличение экспрессии АР2А у диабетных мышей, в свою очередь, привело к более сильному увеличению коронарного кровотока после введения агонистов АР2А по сравнению с контрольными животными. Повышенная экспрессия АР2А в условиях сахарного диабета, по мнению авторов, может выступать в качестве защитного механизма [25].

Повышение экспрессии АР2А у мышей с моделью сахарного диабета типа 1 (стрептозоцин-индуцированного) также отмечено в ряде исследований: в кардиомиоцитах [26], почках [27], печени [28] и гиппокампе [29]. Изменения в экспрессии АР2А могут быть связаны с патогистологическими изменениями данных органов (диабетическая печень, диабетические почки и др.) и свидетельствовать о важной роли аденозина в патогенезе при сахарном диабете. В то же время не исключено, что данный механизм (гиперэкспрессирования АР2А) обладает протекторными свойствами для данных органов-мишеней. В частности, изменение сосудистой реактивности, выражающееся в аденозин-опосредованной дилатации, может быть компенсаторным механизмом для уравновешивания повышенной адренергической сократимости сосудов, наблюдаемой при сахарном диабете. Однако данный механизм компенсации наиболее активен на ранней фазе заболевания и по мере прогрессирования, утрачивает свои позиции [30, 31].

Несмотря на довольно широкий спектр (арсенал) препаратов, которые позволяют контролировать (нивелировать) патогенетическое течение сахарного диабета (инсулин и гипогликемические средства), наиважнейшей задачей исследователи считают разработку нового терапевтического подхода, который позволит восстанавливать количество инсулин-продуцирующих клеток. Так, на модели сахарного диабета у рыбок Данио проведен скрининг примерно 7000 молекул для поиска усилителей регенерации. Из них наиболее мощным стимулятором регенерации оказался агонист АР2А рецепторов - аденозина 5’-N-этилкарбоксамидоаденозин (NECA), который у подопытных животных увеличивал пролиферацию β-клеток и ускорял восстановление нормогликемии [32].

Одним из важнейших механизмов, который противодействует эндотелиальной дисфункции и атеросклерозу, считается ослабление воспалительных реакций. Аденозин рассматривается, как противовоспалительный (иммуносупрессивный) медиатор, благодаря способности ингибировать активацию различных иммунных клеток и выработку провоспалительных цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-12, фактора некроза опухоли α и др.) при одновременном повышении образования противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10, трансформирующий фактор роста β и др.) [33, 34].

О. Andersson, опираясь на полученные данные о противовоспалительных свойствах аденозина, считает, что агонизм АР2А может способствовать выживанию β-клеток островков Лангерганса в воспалительной микросреде [35].

Учитывая тесную взаимосвязь сахарного диабета с развитием сердечно-сосудистой (макро- и микро-ангиопатий) и почечной (диабетическая нефропатия) патологии, некоторые исследователи считают, что дальнейшее изучение системы аденозиновых рецепторов и их агонистов на молекулярном уровне является весьма перспективным направлением [36].

B. Teng и соавт. выявили увеличение экспрессии АР2А в коронарных артериях и передачу сигналов (индуцированное агонистами АР2А усиление коронарного кровотока) у мышей с гиперлипидемией и атеросклерозом [37].

Аденозин (неспецифический активатор аденозиновых рецепторов) и АР2А-селективный агонист регаденозон (Lexiscan, Astellas Pharma US, Inc, Deerfield, IL), одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), обычно используются в клинической практике для выявления ишемической болезни сердца (ИБС). Причем регаденозон более благоприятен вследствие своей избирательности и минимальности системных и побочных эффектов [38, 39]. Важно понимать, что ввиду повышенной экспрессии аденозиновых рецепторов и усиления передачи сигналов, использование аденозина и регаденозона для визуализации перфузии миокарда может не подойти лицам с ранними стадиями ИБС, поскольку будет переоценивать коронарный резерв у данной категории пациентов [37].

Аденозин несколько влияет на обменные процессы, оказывает влияние на метаболизм глюкозы, проявляя инсулиноподобное действие. В исследовании показано, что аденозин стимулирует поглощение глюкозы миокардом [40]. Это может иметь важное значение в условиях стресса (на фоне избытка контринсулярных гормонов) и при сахарном диабете.

T. Maeda и соавт. изучали роль подтипов аденозиновых рецепторов в углеводном обмене. Авторы установили, что аденозин посредством активации АР1 снижает плазменные концентрации глюкозы, лактата и инсулина, тогда как стимуляция экзогенным аденозином АР2А ведет к гипергликемии и гиперлактатемии. По расчетам авторов, через активацию АР1 аденозин способствует утилизации примерно 12% глюкозы [41].

Снижение доступности и поглощения свободных жирных кислот является фармацевтической целью для улучшения непереносимости глюкозы и резистентности к инсулину. J. Shearer и соавт. показали, что селективный агонизм АР1 снижает уровень циркулирующих жирных кислот, что приводит к улучшению клиренса глюкозы во всем организме и в крысиной модели сердца с индуцированной инсулинорезистентностью [42].

Аденозин и сосудисто-тромбоцитарный компонент системы гемостаза

Интракоронарный тромбоз, являющийся одной из ведущих причиной острых коронарных событий, в значительной степени возникает вследствие активации тромбоцитов, что ведет к их дегрануляции, адгезии, агрегации и в конечном итоге образованию тромбоцитарной пробки. Ингибирование активации тромбоцитов является неотъемлемой частью медикаментозной терапии острого коронарного синдрома [43, 44].

Важнейшие препараты, угнетающие тромбоцитарный гемостаз и являющиеся составной частью медикаментозной терапии, включают ингибиторы образования тромбоксана (аспирин), антагонисты АДФ (ингибиторы пуринергических рецепторов - P2Y), тиенопиридины (клопидогрел и прасугрел) и нетиенопиридины (тикагрелол) [45].

Частично процесс активации тромбоцитов является результатом взаимодействия АДФ с тромбоцитарными пуринергическими рецепторами (P2Y), среди которых клиническое значение имеют P2Y1 и P2Y12. Рецептор P2Y1 необходим для индукции агрегации тромбоцитов с помощью АДФ и может инициировать процесс агрегации тромбоцитов, но этого недостаточно для полной реакции агрегации на АДФ [44].

Тромбоциты на своей клеточной мембране экспрессируют рецепторы в значительной степени АР2А и в меньшей степени АР2В, но на них отсутствуют АР1 и АР3. Аденозин, связываясь с АР2А, экспрессированном на поверхности тромбоцитов, симулирует аденилатциклазу, приводя к увеличению внутриклеточного цАМФ в тромбоцитах, который сильно ингибирует их активацию.

D. Yang и соавт. (2010) изучали роль АР2В в регуляции функции тромбоцитов. Авторы отметили, что в обычных условиях тромбоциты и их предшественники - мегакариоциты - экспрессируют низкие уровни АР2В. Однако при повреждении и системном воспалении ген, кодирующий АР2В, сильно активируется. Повышение экспрессии АР2В приводит к повышению цАМФ и снижению количества рецепторов P2Y1. В свою очередь, мышиные тромбоциты, лишенные АР2В, отличаются более высокой реакцией агрегации, что коррелирует со снижением внутриклеточной концентрации цАМФ [46].

Что касается антитромбоцитарного эффекта, тикагрелол действует сильнее по сравнению с клопидогрелом, быстро и сильно блокируя агрегацию кровяных пластинок [47]. Так, в исследовании PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) тикагрелол значительно уменьшал частоту инфаркта миокарда, инсульта или смерти от сосудистых причин по сравнению со стандартным лечением клопидогрелом. Однако побочные эффекты (одышка и бессимптомные желудочковые паузы) были более частыми у пациентов, получавших тикагрелол, по сравнению с пациентами, которые получали клопидогрел [48].

S. Nylander и соавт. (2013) впервые представили доказательства того, что тикагрелол, помимо прямого антиагрегантного действия (антагонизма тромбоцитарных рецепторов P2Y12), обладает дополнительным антиагрегантным механизмом, индуцируя повышение аденозина. Аденозин, в свою очередь, ингибирует агрегацию кровяных пластинок, воздействуя на АР2А. Тем не менее было не совсем понятно, каким образом тикагрелол приводит к повышению плазменных концентраций аденозина [49].

В экспериментальном исследовании на животных J.J. van Giezen и соавт. отметили, что тикагрелол за счет повышения аденозина усиливает коронарный кровоток. Кроме того, эти исследователи предположили, что повышение аденозина обусловлено ингибированием его поглощения эритроцитами [50].

Предположительный молекулярный механизм тикагрелол-индуцированного повышения аденозина представлен на рис. 2.

A. Wittfeldt и соавт. (2013) изучали вазодилатационные реакции тикагрелола и аденозина у людей. В этом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 40 здоровых пациентов были рандомизированы для получения однократной дозы тикагрелола (180 мг) или плацебо перекрестным способом. Скорость коронарного кровотока оценивали с помощью трансторакальной допплерэхокардиографии в состоянии покоя после многократных ступенчатых инфузий аденозина, введенных до и после исследуемого препарата, и снова после инфузии теофиллина. Тикагрелол значительно усиливал аденозин-индуцированную скорость коронарного кровотока по сравнению с плацебо (p=0,008). Кроме того, тикагрелол усиливал ощущение одышки во время инфузии аденозина, а теофиллин подавлял их действие [51]

L. Bonello и соавт. (2014) в проспективном рандомизированном клиническом исследовании изучили влияние тикагрелола и клопидогрела на концентрацию аденозина в плазме у 60 пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС). Плазменные концентрации аденозина измеряли при помощи жидкостной хроматографии. Пациенты, получавшие тикагрелол, имели значительно более высокие плазменные уровни аденозина, чем пациенты, получавшие клопидогрел [1,5 мкМ (IQR от 0,98 до 1,7мкМ) vs 0,68 мкМ (IQR от 0,49 до 0,78 мкМ); р<0,01]. Кроме того, исследователи, обнаружили, что тикагрелол значительно ингибировал поглощение аденозина эритроцитами по сравнению и с клопидогрелом (p<0,001), и с контрольной группой (p<0,001). Клопидогрел не оказал значимого влияния на поглощение аденозина эритроцитами по сравнению с контрольной группой. Исходя из данных наблюдений авторы сделали вывод, что действие тикагрелола обусловлено значительным увеличением концентрации аденозина у пациентов с ОКС, а повышение аденозина связано с ингибированием его поглощения эритроцитами [52].

X. Li и соавт. (2017) провели проспективное когортное исследование, цель которого заключалась в сравнении способностей тикагрелола и клопидогрела ингибировать агрегацию тромбоцитов и влиять на уровни аденозина, цАМФ, АДФ в крови. В исследование вошли 68 пациентов с ОКС без подъема сегмента ST. Оценку ингибирования агрегации тромбоцитов (IPA, %) осуществляли при помощи тромбоэластографа. Концентрации аденозина, цАМФ и АДФ измеряли ферментативными и иммунологическими методами. Не было существенных различий в исходных концентрациях данных показателей. Среднее значение IPA у пациентов, получавших тикагрелол, было значительно выше, чем у пациентов, принимающих клопидогрел (93,5% vs 67,2%; р=0,000). Пациенты, получающие тикагрелол, имели значительно более высокие концентрации аденозина и цАМФ, по сравнению с пациентами, принимающими клопидогрел. Исследователи отметили наличие корреляции между IPA и плазменными уровнями аденозина (r=0,390, р=0,001), а также между IPA и концентрацией цАМФ (r=0,390, р=0,001) [53].

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Sands W.A., Palmer T.M. Adenosine receptors and the control of endothelial cell function in inflammatory disease // Immunol. Lett. 2005. Vol. 101, N 1. P. 1-11. doi: 10.1016/j.imlet.2005.04.005.

2. Eltzschig H.K., Sitkovsky M.V., Robson S.C. Purinergic signaling during inflammation // N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 367, N 24. P. 2322-2333. doi: 10.1056/NEJMra1205750.

3. Zimmermann H. Extracellular metabolism of ATP and other nucleotides // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2000. Vol. 362, N 4-5. P. 299-309. doi: 10.1007/s002100000309.

4. Boswell-Casteel R.C., Hays F.A. Equilibrative nucleoside transporters - a review // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2017. Vol. 36, N 1. P. 7-30. doi: 10.1080/15257770.2016.1210805.

5. Li R.W., Yang C., Sit A.S., Lin S.Y. et al. Physiological and pharmacological roles of vascular nucleoside transporters // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2012. Vol. 59, N 1. P. 10-15. doi: 10.1097/FJC.0b013e31820eb788.

6. Headrick J.P., Peart J.N., Reichelt M.E., Haseler L.J. Adenosine and its receptors in the heart: regulation, retaliation and adaptation // Biochim. Biophys. Acta. 2011. Vol. 1808, N 5. P. 1413-1428. doi: 10.1016/j.bbamem.2010.11.016.

7. Cohen M.V., Yang X., Downey J.M. A (2b) adenosine receptors can change their spots // Br. J. Pharmacol. 2010. Vol. 159, N 8. P. 1595-1597. doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.00668.x.

8. Mubagwa K., Flameng W. Adenosine, adenosine receptors and myocardial protection: an updated overview // Cardiovasc. Res. 2001. Vol. 52, N 1. P. 25-39.

9. Monahan T.S., Sawmiller D.R., Fenton R.A., Dobson J.G. Jr. Adenosine A (2a)-receptor activation increases contractility in isolated perfused hearts // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000. Vol. 279, N 4. P. H1472-H1481.

10. Dhalla A.K., Shryock J.C., Shreeniwas R., Belardinelli L. Pharmacology and therapeutic applications of A1 adenosine receptor ligands // Curr. Top. Med. Chem. 2003. Vol. 3, N 4. P. 369-385.

11. Wang D., Shryock J.C., Belardinelli L. Cellular basis for the negative dromotropic effect of adenosine on rabbit single atrioventricular nodal cells // Circ. Res. 1996. Vol. 78, N 4. P. 697-706.

12. Belardinelli L., Linden J., Berne R.M. The cardiac effects of adenosine // Prog. Cardiovasc. Dis. 1989. Vol. 32, N 1. P. 73-97.

13. Biaggioni I., Olafsson B., Robertson R.M., Hollister A.S. et al. Cardiovascular and respiratory effects of adenosine in conscious man. Evidence for chemoreceptor activation // Circ. Res. 1987. Vol. 61, N 6. P. 779-786.

14. Lerman B.B., Belardinelli L. Cardiac electrophysiology of adenosine. Basic and clinical concepts // Circulation. 1991. Vol. 83, N 5. P. 1499-1509.

15. Janeira L.F. Differentiating wide complex tachycardias // Am. Fam. Physician. 1996. Vol. 54, N 5. P. 1573-1584.

16. Marill K.A., Wolfram S., Desouza I.S., Nishijiama D.K. et al. Adenosine for wide-complex tachycardia: efficacy and safety // Crit. Care Med. 2009. Vol. 37, N 9. P. 2512-2518. doi: 10.1097/CCM.0b013e3181a93661.

17. Raiten J.M., Lynch C. 3rd. The use of adenosine in patients with wide complex supraventricular tachycardias // Crit. Care Med. 2010. Vol. 38, N 3. P. 1016-1017. doi: 10.1097/CCM.0b013e3181cc435f.

18. Flyer J.N., Zuckerman W.A., Richmond M.E., Anderson B.R. et al. Prospective study of adenosine on atrioventricular nodal conduction in pediatric and young adult patients after heart transplantation // Circulation. 2017. Vol. 135, N 25. P. 2485-2493. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028087.

19. Gupta A.K., Shah C.P., Maheshwari A., Thakur R.K. et al. Adenosine induced ventricular fibrillation in Wolff-Parkinson-White syndrome // Pacing Clin. Electrophysiol. 2002. Vol. 25, N 4. P. 477-480.

20. Cerqueira M.D., Verani M.S., Schwaiger M., Heo J. et al. Safety profile of adenosine stress perfusion imaging: results from the Adenoscan Multicenter Trial Registry // J. Am. Coll. Cardiol. 1994. Vol. 23, N 2. P. 384-389.

21. Hein T.W., Wang W., Zoghi B., Muthuchamy M. et al. Functional and molecular characterization of receptor subtypes mediating coronary microvascular dilation to adenosine // J. Mol. Cell. Cardiol. 2001. Vol. 33, N 2. P. 271-282. doi: 10.1006/jmcc.2000.1298.

22. Ponnoth D.S., Sanjani M.S., Ledent C., Roush K. et al. Absence of adenosine-mediated aortic relaxation in A(2A) adenosine receptor knockout mice // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2009. Vol. 297, N 5. P. H1655-H1660. doi: 10.1152/ajpheart.00192.2009.

23. Arsyad A., Dobson G.P. Adenosine relaxation in isolated rat aortic rings and possible roles of smooth muscle Kv channels, KATP channels and A2a receptors // BMC Pharmacol. Toxicol. 2016. Vol. 17, N 1. P. 23. doi: 10.1186/s40360-016-0067-8.

24. Гризель А.В., Глухов Г.С., Соколова О.С. Механизмы активации потенциал-управляемых калиевых каналов // Acta Naturae (русскоязычная версия). 2014. Т. 6, № 4 (23). С. 12-28.

25. Labazi H., Teng B., Zhou Z., Mustafa S.J. Enhanced A2A adenosine receptor-mediated increase in coronary flow in type I diabetic mice // J. Mol. Cell. Cardiol. 2016. Vol. 90. P. 30-37. doi: 10.1016/j.yjmcc.2015.11.033.

26. Grden M., Podgorska M., Szutowicz A., Pawełczyk T. Altered expression of adenosine receptors in heart of diabetic rat // J. Physiol. Pharmacol. 2005. Vol. 56, N 4. P. 587-597. PMID: 16391416.

27. Pawelczyk T., Grden M., Rzepko R., Sakowicz M. et al. Region-specific alterations of adenosine receptors expression level in kidney of diabetic rat // Am. J. Pathol. 2005. Vol. 167, N 2. P. 315-325.

28. Grden M., Podgorska M., Szutowicz A., Pawelczyk T. Diabetes-induced alterations of adenosine receptors expression level in rat liver // Exp. Mol. Pathol. 2007. Vol. 83, N 3. P. 392-398.

29. Duarte J.M., Oliveira C.R., Ambrosio A.F., Cunha R.A. Modification of adenosine A1 and A2 receptor density in the hippocampus of streptozotocin-induced diabetic rats // Neurochem. Int. 2006. Vol. 48, N 2. P. 144-150.

30. Labazi H., Teng B., Mustafa S.J. Functional changes in vascular reactivity to adenosine receptor activation in type I diabetic mice // Eur. J. Pharmacol. 2018. Vol. 820. P. 191-197. doi: 10.1016/j.ejphar.2017.12.034.

31. Antonioli L., Blandizzi C., Csoka B., Pacher P. et al. Adenosine signalling in diabetes mellitus - pathophysiology and therapeutic considerations // Nat. Rev. Endocrinol. 2015. Vol. 11, N 4. P. 228-241. doi: 10.1038/nrendo.2015.10.

32. Andersson O., Adams B.A., Yoo D., Ellis G.C. et al. Adenosine signaling promotes regeneration of pancreatic β-cells in vivo // Cell Metab. 2012. Vol. 15, N 6. P. 885-894. doi: 10.1016/j.cmet.2012.04.018.

33. Ernst P.B., Garrison J.C., Thompson L.F. Much ado about adenosine: adenosine synthesis and function in regulatory T cell biology // J. Immunol. 2010. Vol. 185, N 4. P. 1993-1998. doi: 10.4049/jimmunol.1000108.

34. Karmouty-Quintana H., Xia Y., Blackburn M.R. Adenosine signalling during acute and chronic disease states // J. Mol. Med. 2013. Vol. 91, N 2. P. 173-181. doi: 10.1007/s00109-013-0997-1.

35. Andersson O. Role of adenosine signalling and metabolism and β-cell regeneration // Exp. Cell Res. 2014. Vol. 321, N 1. P. 3-10. doi: 10.1016/j.yexcr.2013.11.019.

36. Peleli M., Carlstrom M. Adenosine signalling in diabetes mellitus and associated cardiovascular and renal complications // Mol. Aspects Med. 2017. Vol. 55. P. 62-74. doi: 10.1016/j.mam.2016.12.001.

37. Teng B., Mustafa S.J. A(2A) adenosine receptor-mediated increase in coronary flow in hyperlipidemic APOE-knockout mice // J. Exp. Pharmacol. 2011. Vol. 3. P. 59-68. doi: 10.2147/JEP.S18945.

38. Buhr C., Gossl M., Erbel R., Eggebrecht H. Regadenoson in the detection of coronary artery disease // Vasc. Health Risk Manag. 2008. Vol. 4, N 2. P. 337-340. PMID: 18561509.

39. Bender S.B., Tune J.D., Borbouse L., Long X. et al. Altered mechanism of adenosine-induced coronary arteriolar dilation in early-stage metabolic syndrome // Exp. Biol. Med. (Maywood). 2009. Vol. 234, N 6. P. 683-692. doi: 10.3181/0812-RM-350.

40. Angello D.A., Berne R.M., Coddington N.M. Adenosine and insulin mediate glucose uptake in normoxic rat hearts by different mechanisms // Am. J. Physiol. 1993. Vol. 265, N 3. Pt 2. P. H880-H885. doi: 10.1152/ajpheart.1993.265.3.H880.

41. Maeda T., Koos B.J. Adenosine A1 and A2a receptors modulate insulinemia, glycemia, and lactatemia in fetal sheep // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2009. Vol. 296, N 3. P. R693-R701. doi: 10.1152/ajpregu.90363.2008.

42. Shearer J., Severson D.L., Su L., Belardinelli L. et al. Partial A1 adenosine receptor agonist regulates cardiac substrate utilization in insulin-resistant rats in vivo // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009. Vol. 328, N 1. P. 306-311. doi: 10.1124/jpet.108.143594.

43. Steinhubl S.R., Moliterno D.J. The role of the platelet in the pathogenesis of atherothrombosis // Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2005. Vol. 5, N 6. P. 399-408. doi: 10.2165/00129784-200505060-00007.

44. Savi P., Beauverger P., Labouret C., Delfaud M. et al. Role of P2Y1 purinoceptor in ADP-induced platelet activation // FEBS Lett. 1998. Vol. 422, N 3. P. 291-295.

45. Ostergaard L., Fosbol E.L., Roe M.T. The role of antiplatelet therapy in primary prevention. A review // Curr. Pharm. Des. 2017. Vol. 23, N 9. P. 1294-1306. doi: 10.2174/1381612822666161205115540.

46. Yang D., Chen H., Koupenova M., Carroll S.H. et al. A new role for the A2b adenosine receptor in regulating platelet function // J. Thromb. Haemost. 2010. Vol. 8, N 4. P. 817-827. doi: 10.1111/j.1538-7836.2010.03769.x.

47. Ferri N., Corsini A., Bellosta S. Pharmacology of the new P2Y12 receptor inhibitors: insights on pharmacokinetic and pharmacodynamic properties // Drugs. 2013. Vol. 73, N 15. P. 1681-1709. doi: 10.1007/s40265-013-0126-z.

48. Wallentin L., Becker R.C., Budaj A., Cannon C.P. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361, N 11. P. 1045-1057. doi: 10.1056/NEJMoa0904327.

49. Nylander S., Femia E.A., Scavone M., Berntsson P. et al. Ticagrelor inhibits human platelet aggregation via adenosine in addition to P2Y12 antagonism // J. Thromb. Haemost. 2013. Vol. 11, N 10. P. 1867-1876. doi: 10.1111/jth.12360.

50. van Giezen J.J., Sidaway J., Glaves P., Kirk I. et al. Ticagrelor inhibits adenosine uptake in vitro and enhances adenosine-mediated hyperemia responses in a canine model // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2012. Vol. 17, N 2. P. 164-172. doi: 10.1177/1074248411410883.

51. Wittfeldt A., Emanuelsson H., Brandrup-Wognsen G., van Giezen J.J. et al. Ticagrelor enhances adenosine-induced coronary vasodilatory responses in humans // J. Am. Coll. Cardiol. 2013. Vol. 61, N 7. P. 723-727. doi: 10.1016/j.jacc.2012.11.032.

52. Bonello L., Laine M., Kipson N., Mancini J. et al. Ticagrelor increases adenosine plasma concentration in patients with an acute coronary syndrome // J. Am. Coll. Cardiol. 2014. Vol. 63, N 9. P. 872-877. doi: 10.1016/j.jacc.2013.09.067.

53. Li X., Wang Q., Xue Y., Chen J. et al. Ticagrelor compared with clopidogrel increased adenosine and cyclic adenosine monophosphate plasma concentration in acute coronary syndrome patients // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2017. Vol. 120, N 6. P. 610-614. doi: 10.1111/bcpt.12752.

54. Lofgren L., Pehrsson S., Hagglund G., Tjellstrom H. et al. Accurate measurement of endogenous adenosine in human blood // PLoS One. 2018. Vol. 13, N 10. Article ID e0205707. doi: 10.1371/journal.pone.0205707.

References

1. Sands W.A., Palmer T.M. Adenosine receptors and the control of endothelial cell function in inflammatory disease. Immunol Lett. 2005; 101 (1): 1-11. doi: 10.1016/j.imlet.2005.04.005.

2. Eltzschig H.K., Sitkovsky M.V., Robson S.C. Purinergic signaling during inflammation. N Engl J Med. 2012; 367 (24): 2322-33. doi: 10.1056/NEJMra1205750.

3. Zimmermann H. Extracellular metabolism of ATP and other nucleotides. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2000; 362 (4-5): 299-309. doi: 10.1007/s002100000309.

4. Boswell-Casteel R.C., Hays F.A. Equilibrative nucleoside transporters - a review. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2017; 36 (1): 7-30. doi: 10.1080/15257770.2016.1210805.

5. Li R.W., Yang C., Sit A.S., Lin S.Y., et al. Physiological and pharmacological roles of vascular nucleoside transporters. J Cardiovasc Pharmacol. 2012; 59 (1): 10-5. doi: 10.1097/FJC.0b013e31820eb788.

6. Headrick J.P., Peart J.N., Reichelt M.E., Haseler L.J. Adenosine and its receptors in the heart: regulation, retaliation and adaptation. Biochim Biophys Acta. 2011; 1808 (5): 1413-28. doi: 10.1016/j.bbamem.2010.11.016.

7. Cohen M.V., Yang X., Downey J.M. A (2b) adenosine receptors can change their spots. Br J Pharmacol. 2010; 159 (8): 1595-7. doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.00668.x.

8. Mubagwa K., Flameng W. Adenosine, adenosine receptors and myocardial protection: an updated overview. Cardiovasc Res. 2001; 52 (1): 25-39.

9. Monahan T.S., Sawmiller D.R., Fenton R.A., Dobson J.G. Jr. Adenosine A (2a)-receptor activation increases contractility in isolated perfused hearts. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2000; 279 (4): H1472-81.

10. Dhalla A.K., Shryock J.C., Shreeniwas R., Belardinelli L. Pharmacology and therapeutic applications of A1 adenosine receptor ligands. Curr Top Med Chem. 2003; 3 (4): 369-85.

11. Wang D., Shryock J.C., Belardinelli L. Cellular basis for the negative dromotropic effect of adenosine on rabbit single atrioventricular nodal cells. Circ Res. 1996; 78 (4): 697-706.

12. Belardinelli L., Linden J., Berne R.M. The cardiac effects of adenosine. Prog Cardiovasc Dis. 1989; 32 (1): 73-97.

13. Biaggioni I., Olafsson B., Robertson R.M., Hollister A.S., et al. Cardiovascular and respiratory effects of adenosine in conscious man. Evidence for chemoreceptor activation. Circ Res. 1987; 61 (6): 779-86.

14. Lerman B.B., Belardinelli L. Cardiac electrophysiology of adenosine. Basic and clinical concepts. Circulation. 1991; 83 (5): 1499-509.

15. Janeira L.F. Differentiating wide complex tachycardias. Am Fam Physician. 1996; 54 (5): 1573-84.

16. Marill K.A., Wolfram S., Desouza I.S., Nishijiama D.K., et al. Adenosine for wide-complex tachycardia: efficacy and safety. Crit Care Med. 2009; 37 (9): 2512-8. doi: 10.1097/CCM.0b013e3181a93661.

17. Raiten J.M., Lynch C. 3rd. The use of adenosine in patients with wide complex supraventricular tachycardias. Crit Care Med. 2010; 38 (3): 1016-7. doi: 10.1097/CCM.0b013e3181cc435f.

18. Flyer J.N., Zuckerman W.A., Richmond M.E., Anderson B.R., et al. Prospective study of adenosine on atrioventricular nodal conduction in pediatric and young adult patients after heart transplantation. Circulation. 2017; 135 (25): 2485-93. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028087.

19. Gupta A.K., Shah C.P., Maheshwari A., Thakur R.K., et al. Adenosine induced ventricular fibrillation in Wolff-Parkinson-White syndrome. Pacing Clin Electrophysiol. 2002; 25 (4): 477-80.

20. Cerqueira M.D., Verani M.S., Schwaiger M., Heo J., et al. Safety profile of adenosine stress perfusion imaging: results from the Adenoscan Multicenter Trial Registry. J Am Coll Cardiol. 1994; 23 (2): 384-9.

21. Hein T.W., Wang W., Zoghi B., Muthuchamy M., et al. Functional and molecular characterization of receptor subtypes mediating coronary microvascular dilation to adenosine. J Mol Cell Cardiol. 2001; 33 (2): 271-82. doi: 10.1006/jmcc.2000.1298.

22. Ponnoth D.S., Sanjani M.S., Ledent C., Roush K., et al. Absence of adenosine-mediated aortic relaxation in A(2A) adenosine receptor knockout mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009; 297 (5): H1655-60. doi: 10.1152/ajpheart.00192.2009.

23. Arsyad A., Dobson G.P. Adenosine relaxation in isolated rat aortic rings and possible roles of smooth muscle Kv channels, KATP channels and A2a receptors. BMC Pharmacol Toxicol. 2016; 17 (1): 23. doi: 10.1186/s40360-016-0067-8.

24. Grizel A.V., Glukhov G.S., Sokolova O.S. Mechanisms of activation of the capacity-controlled potassium channels. Acta Naturae (Russian version). 2014; 6 (4, 23): 12-28. (in Russian)

25. Labazi H., Teng B., Zhou Z., Mustafa S.J. Enhanced A2A adenosine receptor-mediated increase in coronary flow in type I diabetic mice. J Mol Cell Cardiol. 2016; 90: 30-7. doi: 10.1016/j.yjmcc.2015.11.033.

26. Grden M., Podgorska M., Szutowicz A., Pawełczyk T. Altered expression of adenosine receptors in heart of diabetic rat. J Physiol Pharmacol. 2005; 56 (4): 587-97. PMID: 16391416.

27. Pawelczyk T., Grden M., Rzepko R., Sakowicz M., et al. Region-specific alterations of adenosine receptors expression level in kidney of diabetic rat. Am J Pathol. 2005; 167 (2): 315-25.

28. Grden M., Podgorska M., Szutowicz A., Pawelczyk T. Diabetes-induced alterations of adenosine receptors expression level in rat liver. Exp Mol Pathol. 2007; 83 (3): 392-8.

29. Duarte J.M., Oliveira C.R., Ambrosio A.F., Cunha R.A. Modification of adenosine A1 and A2 receptor density in the hippocampus of streptozotocin-induced diabetic rats. Neurochem Int. 2006; 48 (2): 144-50.

30. Labazi H., Teng B., Mustafa S.J. Functional changes in vascular reactivity to adenosine receptor activation in type I diabetic mice. Eur J Pharmacol. 2018; 820: 191-7. doi: 10.1016/j.ejphar.2017.12.034.

31. Antonioli L., Blandizzi C., Csoka B., Pacher P., et al. Adenosine signalling in diabetes mellitus - pathophysiology and therapeutic considerations. Nat Rev Endocrinol. 2015; 11 (4): 228-41. doi: 10.1038/nrendo.2015.10.

32. Andersson O., Adams B.A., Yoo D., Ellis G.C., et al. Adenosine signaling promotes regeneration of pancreatic β-cells in vivo. Cell Metab. 2012; 15 (6): 885-94. doi: 10.1016/j.cmet.2012.04.018.

33. Ernst P.B., Garrison J.C., Thompson L.F. Much ado about adenosine: adenosine synthesis and function in regulatory T cell biology. J Immunol. 2010; 185 (4): 1993-8. doi: 10.4049/jimmunol.1000108.

34. Karmouty-Quintana H., Xia Y., Blackburn M.R. Adenosine signalling during acute and chronic disease states. J Mol Med. 2013; 91 (2): 173-81. doi: 10.1007/s00109-013-0997-1.

35. Andersson O. Role of adenosine signalling and metabolism and β-cell regeneration. Exp Cell Res. 2014; 321 (1): 3-10. doi: 10.1016/j.yexcr.2013.11.019.

36. Peleli M., Carlstrom M. Adenosine signalling in diabetes mellitus and associated cardiovascular and renal complications. Mol Aspects Med. 2017; 55: 62-74. doi: 10.1016/j.mam.2016.12.001.

37. Teng B., Mustafa S.J. A(2A) adenosine receptor-mediated increase in coronary flow in hyperlipidemic APOE-knockout mice. J Exp Pharmacol. 2011; 3: 59-68. doi: 10.2147/JEP.S18945.

38. Buhr C., Gossl M., Erbel R., Eggebrecht H. Regadenoson in the detection of coronary artery disease. Vasc Health Risk Manag. 2008; 4 (2): 337-40. PMID: 18561509.

39. Bender S.B., Tune J.D., Borbouse L., Long X., et al. Altered mechanism of adenosine-induced coronary arteriolar dilation in early-stage metabolic syndrome. Exp Biol Med (Maywood). 2009; 234 (6): 683-92. doi: 10.3181/0812-RM-350.

40. Angello D.A., Berne R.M., Coddington N.M. Adenosine and insulin mediate glucose uptake in normoxic rat hearts by different mechanisms. Am J Physiol. 1993; 265 (3 Pt 2): H880-5. doi: 10.1152/ajpheart.1993.265.3.H880.

41. Maeda T., Koos B.J. Adenosine A1 and A2a receptors modulate insulinemia, glycemia, and lactatemia in fetal sheep. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2009; 296 (3): R693-701. doi: 10.1152/ajpregu.90363.2008.

42. Shearer J., Severson D.L., Su L., Belardinelli L., et al. Partial A1 adenosine receptor agonist regulates cardiac substrate utilization in insulin-resistant rats in vivo. J Pharmacol Exp Ther. 2009; 328 (1): 306-11. doi: 10.1124/jpet.108.143594.

43. Steinhubl S.R., Moliterno D.J. The role of the platelet in the pathogenesis of atherothrombosis. Am J Cardiovasc Drugs. 2005; 5 (6): 399-408. doi: 10.2165/00129784-200505060-00007.

44. Savi P., Beauverger P., Labouret C., Delfaud M., et al. Role of P2Y1 purinoceptor in ADP-induced platelet activation. FEBS Lett. 1998; 422 (3): 291-5.

45. Ostergaard L., Fosbol E.L., Roe M.T. The role of antiplatelet therapy in primary prevention. A review. Curr Pharm Des. 2017; 23 (9): 1294-306. doi: 10.2174/1381612822666161205115540.

46. Yang D., Chen H., Koupenova M., Carroll S.H., et al. A new role for the A2b adenosine receptor in regulating platelet function. J Thromb Haemost. 2010; 8 (4): 817-27. doi: 10.1111/j.1538-7836.2010.03769.x.

47. Ferri N., Corsini A., Bellosta S. Pharmacology of the new P2Y12 receptor inhibitors: insights on pharmacokinetic and pharmacodynamic properties. Drugs. 2013; 73 (15): 1681-709. doi: 10.1007/s40265-013-0126-z.

48. Wallentin L., Becker R.C., Budaj A., Cannon C.P., et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009; 361 (11): 1045-57. doi: 10.1056/NEJMoa0904327.

49. Nylander S., Femia E.A., Scavone M., Berntsson P., et al. Ticagrelor inhibits human platelet aggregation via adenosine in addition to P2Y12 antagonism. J Thromb Haemost. 2013; 11 (10): 1867-76. doi: 10.1111/jth.12360.

50. van Giezen J.J., Sidaway J., Glaves P., Kirk I., et al. Ticagrelor inhibits adenosine uptake in vitro and enhances adenosine-mediated hyperemia responses in a canine model. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2012; 17 (2): 164-72. doi: 10.1177/1074248411410883.

51. Wittfeldt A., Emanuelsson H., Brandrup-Wognsen G., van Giezen J.J., et al. Ticagrelor enhances adenosine-induced coronary vasodilatory responses in humans. J Am Coll Cardiol. 2013; 61 (7): 723-7. doi: 10.1016/j.jacc.2012.11.032.

52. Bonello L., Laine M., Kipson N., Mancini J., et al. Ticagrelor increases adenosine plasma concentration in patients with an acute coronary syndrome. J Am Coll Cardiol. 2014; 63 (9): 872-7. doi: 10.1016/j.jacc.2013.09.067.

53. Li X., Wang Q., Xue Y., Chen J., et al. Ticagrelor compared with clopidogrel increased adenosine and cyclic adenosine monophosphate plasma concentration in acute coronary syndrome patients. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2017; 120 (6): 610-4. doi: 10.1111/bcpt.12752.

54. Lofgren L., Pehrsson S., Hagglund G., Tjellstrom H., et al. Accurate measurement of endogenous adenosine in human blood. PLoS One. 2018; 13 (10): e0205707. doi: 10.1371/journal.pone.0205707.