Перспективы ведения пациентов со стабильным течением атеросклероза

РезюмеДлительное ведение пациентов, страдающих стабильно протекающим атеросклерозом, регламентируется действующими клиническими рекомендациями, однако до настоящего времени некоторые аспекты лечения данных больных остаются неясными. В статье рассматриваются возможности применения комбинированной антитромботической (антитромбоцитарной и антикоагулянтной) терапии, ингибиторов пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) и ингибиторов натрийзависимых котранспортеров (SGLT2); дается краткий обзор рандомизированных клинических исследований, изучавших эффективность и безопасность этих лекарственных средств; оцениваются показания к их использованию; разбираются спорные вопросы их применения.

Ключевые слова:атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий, ривароксабан, PCSK9, SGLT2

Кардиология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 6. № 2. С. 9-14.

doi: 10.24411/2309-1908-2018-12001

Основной причиной преждевременной смертности на­селения во всем мире являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Согласно докладу Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) "Мировая статистика здравоохранения" [1], ежегодная летальность от ССЗ среди населения Земли в целом составляет 17,7 млн, из которых 7,4 млн смертей приходится на долю ишемическая болез­ни сердца (ИБС). В европейском регионе от ИБС умирают 1,8 млн человек в год, что составляет 20% всех смертей в Европе [2]. К летальному исходу приводит, как правило, развитие обострения ишемической болезни сердца (ИБС) -острый коронарный синдром (ОКС), и прежде всего наибо­лее опасный его вариант - острый инфаркт миокарда (ОИМ) с подъемом сегмента ST. Учитывая высокую опасность для жизни, которую несет ОКС, основные усилия здравоохра­нения в течение последних лет были направлены в первую очередь на его своевременную диагностику и лечение. За последние десятилетия проведено большое количество рандомизированных клинических исследований (РКИ), посвя­щенных изучению различных стратегий ведения пациентов с ОКС, ежегодно обновляются клинические рекомендации мировых кардиологических сообществ, регламентирующие ведение больных данного профиля, расширяются показания к использованию инвазивных методов лечения.

Пожизненная вторичная профилактика показана всем пациентам, перенесшим обострение ИБС. Перечень меди­каментозных препаратов, которые обязательно должны быть назначены всем больным, не имеющим противопо­казаний, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (ESC), включает антиагреганты (доказан­ность: класс I, уровень А), статины (доказанность: класс I, уровень А), β-адреноблокаторы (доказанность: класс IIa, уровень B), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (доказанность: класс IIa, уровень А) [3, 4]. Од­нако до настоящего момента продолжаются оптимизация алгоритмов ведения больных и уточнение наиболее рациональных комбинаций лекарственных препаратов, сни­жающих риск развития рецидива ИМ.

Учитывая ведущую роль тромбоцитов в развитии тромбоза коронарных артерий, целесообразность назна­чения средств, блокирующих их функцию, больным, пере­несшим ИМ, сомнения не вызывает. Наиболее изученным препаратом из этой группы является ацетилсалициловая кислота (АСК), блокирующая циклооксигеназу тромбоци­тов. АСК была синтезирована в 1897 г. немецким химиком Феликсом Хофманом на заводе "Байер", и с середины XX в. активно используется в кардиологии с целью вто­ричной профилактики ССЗ, а с 1980-х годов - и при лече­нии ОКС. Доказательная база применения АСК у лиц с ССЗ включает целый ряд РКИ (ATP, PHS, SAPAT, ISIS-2), убеди­тельно продемонстрировавших снижение риска развития острого ИМ и сердечно-сосудистой смерти при приме­нении АСК на 41-70%. В настоящее время АСК является базовым препаратом для длительного ведения пациентов, перенесших обострение ИБС [5-8].

В конце XX в. стал доступен еще один антитромбоцитарный препарат - клопидогрел, блокирующий ре­цепторы P2Y12 тромбоцитов. Эффективность и безопас­ность клопидогрела у пациентов с ИБС была доказана как в качестве монотерапии, так и в комбинации с АСК [9-11]. Среди известных на настоящий момент блокаторов рецепторов P2Y12 у клопидогрела наиболее широкий спектр клинического применения - он имеет показания к использованию как при хроническом течении ИБС, так и при ее обострениях. Кроме того, при необходимости проведения тройной антитромботической терапии другие представители данного класса (тикагрелор и празугрел) не могут быть использованы, и альтернативы клопидогрелу в этих клинических ситуациях нет.

Однако при ведении пациентов с ИБС необходимо чет­ко понимать, что атеросклероз - это системное заболе­вание, и развитие симптоматики со стороны коронарных артерий является, как правило, маркером наличия атеросклеротического поражения и в других сосудистых бассей­нах. Результаты проспективного исследования PROSPECT [12], посвященного наблюдению за естественным тече­нием атеросклероза у 697 пациентов, переживших ОКС и чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), показали, что сердечно-сосудистые осложнения (ССО), развившиеся в течение последующих 3 лет, в равной степени были обу­словлены как стенозами коронарных артерий, подвергну­тых ЧКВ, так и поражением артерий другой локализации, в том числе и периферических. При этом атеросклеротические заболевания периферических артерий (ЗПА), являясь доказанным маркером высокого риска ССО, зачастую не диагностируются. Результаты скрининговых обследова­ний, проведенных по всему миру, подтверждают информа­цию о том, что примерно у 20% лиц старше 55 лет имеются различные признаки ЗПА. Заболеваемость ЗПА тесно кор­релирует с возрастом и постоянно растет вследствие обще­го старения населения, как и в случае с ИБС. К настоящему времени только атеросклеротическим поражением арте­рий нижних конечностей в мире страдают приблизитель­но 202 млн человек [13].

С целью профилактики развития атеротромботических событий у пациентов с клиническими проявлениями ЗПА современные клинические рекомендации предписывают использовать клопидогрел [14]; у больных со стабильным течением ИБС - низкие дозы аспирина (или в случае его непереносимости - клопидогрел) [3, 4]. Однако, несмотря на широкое соблюдение этих рекомендаций, частота не­желательных ССО остается значительной. В связи с этим неоднократно предпринимались попытки изучения воз­можности длительного использования в данной когорте больных антикоагулянтов как в качестве монотерапии, так и в сочетании с антитромбоцитарными препаратами. В итоге эффективность антикоагулянтов для вторичной профилактики ССЗ у пациентов с атеросклерозом была доказана, однако их назначение сопровождалось значи­тельным ростом частоты кровотечений [15]. Например, в РКИ WAVE (2006) проводилось сравнительное изуче­ние эффективности и безопасности двух схем лечения -монотерапии АСК и комбинации АСК и варфарина, при этом в соответствии с дизайном исследования терапев­тический диапазон международного нормализованного отношения (МНО) составлял 2,0-3,0 [16]. В целом в ис­следование были включены 2 161 пациент с атеросклеро­зом сосудов нижних конечностей и/или сонных артерий. Полученные результаты показали, что между сравнивае­мыми группами не было различий по первичной конеч­ной точке (частота ИМ, инсульта, смерть от ССЗ) или по комбинированной первичной точке (частота ИМ, инсуль­та, тяжелой ишемии коронарных сосудов или конечно­стей, требующей неотложного вмешательства, смерти от ССЗ). Однако в группе комбинированной терапии частота угрожающих жизни кровотечений была выше в 3,5 раза в сравнении с группой, получавшей только АСК, включая и внутричерепные кровотечения.

Тем не менее целесообразность использования в ле­чении атеросклероза не только антитромбоцитарных, но и антикоагулянтных препаратов была обоснована уже давно - еще в конце XX в. было установлено, что у большинства пациентов, перенесших ОКС, длительно сохраняется активация не только тромбоцитарного, но и плазменного звена системы гемостаза [17-19]. Затем было доказано, что хроническая тромбинемия достовер­но коррелирует с повышенным риском развития ССО [20]. Позднее было получено достаточное количество данных о высокой эффективности антикоагуляции в профилакти­ке повторного ИМ [21-23].

Однако только после появления результатов исследо­вания ATLAS ACS 2-TIMI 51 [24] комбинированное исполь­зование антитромбоцитарных препаратов и специальной дозы антикоагулянта ривароксабана получило глубокое научное подтверждение и вошло в клинические рекомен­дации для применения в широкой клинической практике. РКИ ATLAS ACS 2-TIMI 51 доказало, что добавление низ­кой ("сосудистой") дозы ривароксабана (2,5 мг 2 раза в сутки) к стандартной антиагрегантной терапии (АСК и клопидогрел) у больных с синусовым ритмом, перенес­ших обострение ИБС, является эффективной возможно­стью улучшить прогноз пациентов высокого атеротромботического риска и снизить вероятность развития у них тромбоза стента, возникновения повторного ИМ и смер­ти. Таким образом, РКИ ATLAS ACS 2-TIMI 51 позволило го­ворить о наличии у ривароксабана артериопротективного эффекта, позволяющего улучшать результаты лечения больных атеросклерозом. Эта гипотеза была подтвержде­на и в РКИ COMPASS [25], которое, как и ATLAS, оценивало 2 дозы ривароксабана (2,5 и 5 мг), но уже у стабильных пациентов.

В исследование COMPASS были включены 27 395 па­циентов со стабильным атеросклеротическим пораже­нием артериального русла (доказанные ИБС, ЗПА или их сочетание), которые были рандомизированы в одну из 3 групп:

ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки в сочетании с АСК 100 мг 1 раз в сутки;

ривароксабан 5 мг 2 раза в сутки;

АСК 100 мг 1 раз в сутки.

Комбинированной первичной конечной точкой эф­фективности была совокупность ИМ, инсульта и смерти от ССЗ. Вторичные конечные точки включали комбини­рованную конечную точку, состоящую из смертельных исходов, связанных с ИБС, случаев ИМ, ишемического инсульта или острой ишемии конечностей; случаев ИМ, ишемического инсульта, сердечно-сосудистой смерти или острой ишемии конечности, а также общую смертность. Первичной конечной точкой безопасности были круп­ные кровотечения в соответствии с модифицированным определением Международного общества по тромбозу и гемостазу: смертельное кровотечение и/или клиниче­ски выраженное кровотечение в критическую область или орган, включая головной мозг, спинной мозг, глаза, ретроперитонеальное пространство, суставы, перикард или мышцы с развитием компартмент-синдрома, кровоте­чение в область хирургического вмешательства, требую­щее проведения повторной операции и/или кровотече­ние, требующее госпитализации.

Средний срок наблюдения составил 23 мес (макси­мальный - до 47 мес). Исследование было прекращено досрочно (приблизительно на 1 год раньше) по этическим соображениям в связи с достижением критериев превос­ходства, запланированных для конечной точки эффектив­ности, и выявлением достоверного превосходства группы комбинированной терапии (ривароксабан 2,5 мг и АСК).

За период наблюдения первичная конечная точка была установлена у 4,1% больных, получавших ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки и АСК (1-я группа), у 4,9% участников, получавших ривароксабан в дозе 5 мг 2 раза в сутки (2-я группа), и у 5,4% больных, получавших только АСК (3-я группа). При этом между 1-й и 3-й груп­пами были выявлены достоверные различия [отношение рисков (ОР) 0,76; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,66-0,86; р<0,001]. Более того, использование комбина­ции ривароксабана и АСК позволило уменьшить частоту регистрации большинства вторичных конечных точек и, что очень важно, снизить общую смертность по сравне­нию со стандартной антитромбоцитарной терапией: 3,4 против 4,1% (ОР 0,82; 95% ДИ 0,71-0,96; р=0,01). Стоит особо подчеркнуть, что влияния на общую смертность в проводившихся ранее исследованиях различных режи­мов современной антитромботической терапии у больных со стабильными проявлениями атеросклероза не выявле­но, и РКИ COMPASS - первое, показавшее такой результат.

Крупные кровотечения чаще отмечались в группе ком­бинации ривароксабана и АСК по сравнению с группой монотерапии АСК (3,1 и 1,9% соответственно; ОР 1,70; 95% ДИ 1,40-2,05; р<0,001), главным образом в связи с раз­личием в частоте тех кровотечений, которые приводили к необходимости пребывания в отделении неотложной помощи или к госпитализации [25]. Различие по крупным кровотечениям было обусловлено в основном кровоиз­лияниями с локализацией в желудочно-кишечном тракте, в то время как значимых различий по частоте кровоте­чений со смертельным исходом, внутричерепных крово­излияний или симптомных кровотечений в критически важные органы между группами не наблюдалось.

Принципиально важно, что статистика по этим ключе­вым исходам в исследовании COMPASS согласуется с ре­зультатами РКИ ATLAS, и это свидетельствует о выявлении устойчивой закономерности в улучшении результатов ле­чения при использовании двойного пути блокады тромбообразования в артериальном русле как при остром, так и при стабильном течении ССЗ, и комбинирован­ный низкодозовый режим антитромботической терапии (ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки и АСК 100 мг 1 раз в сутки) предпочтительнее, чем существующие стандарты лечения. Следует ожидать, что результаты исследования COMPASS приведут к изменению существующих клиниче­ских рекомендаций по ведению пациентов со стабильным течением ССЗ.

До настоящего времени не решены полностью и неко­торые аспекты гиполипидемической терапии. Повышен­ный уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) является фактором риска развития и рецидивирования ССЗ, и его коррекция рассматривается как неотъемлемая часть современной схемы ведения пациентов с ССЗ. Це­левые значения ЛПНП, которые должны быть достигнуты в процессе лечения, по мере накопления научных дан­ных постепенно снижаются. Действующие рекомендации ESC (2015, 2017) в разделах, касающихся длительного ведения пациентов, перенесших острый ИМ, регламен­тируют следующие требования к эффективной липидомодифицирующей терапии: уровень ЛПНП должен быть менее 1,8 ммоль/л (70 мг/дл) или снижен не менее чем на 50%, в случае если исходно составлял 1,8-3,5 ммоль/л [3, 4]. Однако в реальной клинической практике далеко не всегда представляется возможным использование максимальных доз статинов, доказавших свою эффектив­ность в снижении риска развития ССЗ, вследствие раз­вития побочных эффектов. Кроме того, несмотря на при­менение максимально переносимых доз статинов, у части пациентов гиперлипидемия коррекции не поддается.

В 2003 г. был установлен ген, возникновение мутации в котором ассоциируется с наследственной предрасполо­женностью к семейной гиперхолестеринемии, сопрово­ждающейся ранним развитием ССЗ, а также устойчивостью к липидоснижающей терапии. Данный ген расположен на коротком плече хромосомы 1 и кодирует функциональную активность печеночного фермента, играющего важную роль в обмене холестерина - пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (pro-protein convertase subtiLisin/kexin type 9 - PCSK9). Фермент PCSK9 участву­ет в деградации рецепторов ЛПНП - главных рецепторов, которые выводят из системного кровотока циркулирую­щие ЛПНП. При наличии наследственного нарушения ак­тивность PCSK9 возрастает, что приводит к уменьшению количества рецепторов ЛПНП и соответственно к повы­шению концентрации ЛПНП в крови.

Это открытие инициировало активную разработку способов воздействия на PCSK9. Были использованы раз­личные подходы к их блокированию, наиболее эффектив­ным из которых оказалось применение моноклональных антител. Ингибируя связывание PCSK9 с рецепторами ЛПНП, представители данного лекарственного класса увеличивают количество активных рецепторов ЛПНП, что сопровождается снижением концентрации ЛПНП в крови. В России в настоящее время одобрены к использованию два новых лекарственных средства из класса ингибито­ров PCSK9 - эволокумаб и алирокумаб, которые показаны для длительного лечения взрослых пациентов с первич­ной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией, в дополнение к диете, для снижения концентрации холестерина ЛПНП, общего холестерина, холестерина липопротеинов, не являющихся липопротеинами высо­кой плотности, аполипопротеина В, триглицеридов и липопротеина А и повышения концентраций холестерина липопротеинов высокой плотности и аполипопротеина А-1. Препараты могут применяться как в качестве моно­терапии, так и в комбинации со статинами, а также как дополнение к другой липидомодифицирующей терапии, не содержащей статинов.

Согласно результатам РКИ (LAPLACE-2, MENDEL-2, DESCARTES, ODYSSEY program), под воздействием ингибито­ров PCSK9 в сравнении с терапией статинами уровень ЛПНП может быть дополнительно снижен на 50-60% [26-33]. Тем не менее подходы к клиническому использованию антагонистов PCSK9 пока еще окончательно не опреде­лены, и в качестве целевой группы для их применения в настоящее время рассматриваются пациенты высокого атеротромботического риска, которые не могут достичь целевых показателей ЛПНП при использовании других гиполипидемических препаратов или не переносят необ­ходимых дозировок статинов. Кроме того, влияние пре­паратов данного класса на ССЗ и смертность вследствие сердечно-сосудистых причин в настоящее время оконча­тельно не определено. Более того, чрезмерная стоимость ингибиторов PCSK9 не оставляет пока возможностей для лечения широкого круга больных.

Сочетанное течение атеросклероза и сахарного диа­бета (СД) - еще одна клиническая ситуация, требующая особого внимания врачей. Согласно данным L. Guariguata и соавт. (2014), в мире зарегистрировано более 381 млн больных с СД типа 2 [34]. Наиболее частыми осложне­ниями СД типа 2, негативно влияющими на прогноз пациентов, являются ССЗ и болезни почек, и глобальная цель лечения СД типа 2 - минимизация риска развития микро- и макрососудистых осложнений. В настоящее время су­ществует целый ряд противодиабетических препаратов, но их терапевтическая эффективность нередко сочетает­ся с такими побочными эффектами, как увеличение мас­сы тела или нарастание уровня гипогликемии. Кроме того, действие этих лекарственных средств опосредовано ин­сулином и зависит от функции β-клеток поджелудочной железы, вследствие чего прогрессирование заболевания и снижение функции β-клеток сопровождаются снижени­ем эффективности медикаментозного лечения. Именно поэтому разработка препаратов с инсулиннезависимым механизмом действия является актуальной задачей и вы­зывает большой интерес.

Глюкоза не способна самостоятельно проникать через клеточную мембрану, и процессы ее всасывания в кишеч­нике и реабсорбции в почках протекают с участием натрийзависимых котранспортеров (SGLT - sodium gLucose co-transporter). К настоящему времени выделены, клони­рованы и расшифрованы молекулярные структуры двух котранспортеров глюкозы - SGLT1 и SGLT2. Установлено, что SGLT2 обладает высокой способностью к переносу глюкозы и является основным транспортным белком, за­действованным в ее реабсорбции из клубочкового уль­трафильтрата в кровеносное русло. Разработанные к на­стоящему времени ингибиторы SGLT2 (канаглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин) снижают концентрацию глюкозы в крови за счет уменьшения ее реабсорбции в проксимальных почечных канальцах, что сопровожда­ется увеличением ее экскреции из организма. Проведен­ные исследования установили эффективность представи­телей данного класса в снижении уровня гликированного гемоглобина HbA1c, массы тела, при этом эпизоды гипо­гликемии развивались редко.

Эффективность ингибиторов SGLT2 в снижении часто­ты ССО у пациентов с СД типа 2 была продемонстрирована в целом ряде РКИ (CVD-REAL, CVD-REAL Nordic, EMPA-REG OUTCOME, CANVAS Program). РКИ CVD-REAL Nordic (2017), включавшее 91 320 пациентов с СД типа 2, установило преимущества ингибиторов SGLT2 в сравнении с другими сахароснижающими препаратами в уменьшении частоты возникновения сердечно-сосудистой смерти (ОР 0,53; 95% ДИ 0,40-0,71; p<0,0001), комбинированной конечной точки (смерть вследствие ССО, ИМ, инсульт) (ОР 0,78; 95% ДИ 0,69-0,87; р<0,0001) и госпитализации вследствие развития декомпенсации хронической сердечной недо­статочности (ХСН) (ОР 0,70; 95% ДИ 0,61-0,81; р<0,0001) [35]. Наблюдательное исследование CVD-REAL (2017), включавшее 309 056 больных с СД типа 2, показало досто­верное уменьшение частоты госпитализации вследствие декомпенсации ХСН (ОР 0,61; 95% ДИ 0,51-0,73; р<0,001) на фоне применения ингибиторов SGLT2 [36]. Тем не ме­нее из 3 препаратов данного лекарственного класса толь­ко эмпаглифлозин входит в рекомендации ESC (2016) по ведению пациентов с ХСН (доказанность: класс IIa, уро­вень B) [37]. Данный препарат по результатам EMPA-REG OUTCOME (2015) показал снижение смертности от ССЗ на 38% и частоты госпитализации по поводу сердечной не­достаточности на 35% у пациентов с СД типа 2 с высоким риском развития ССО [38]. Высокая стоимость данных препаратов может ограничивать их внедрение в широкую клиническую практику.

Таким образом, несмотря на успехи современной кар­диологии, сопровождающиеся неуклонным снижением сердечно-сосудистой смертности, некоторые вопросы долгосрочного ведения пациентов с атеросклеротическим поражением сосудов остаются неясными. Реаль­ное улучшение прогноза жизни таких больных зависит от целого ряда мер воздействия - как немедикаментоз­ных, так и медикаментозных. Появление новых лекар­ственных препаратов, доказавших свою эффективность и безопасность в больших клинических исследованиях, открывает новые возможности влияния на частоту раз­вития сердечно-сосудистых осложнений и выживаемости в данной популяции больных.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. World Health Organization. Cardiovascular Diseases Fact Sheet. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/. (date of access May 2017)

2. Townsend N., Wilson L., Bhatnagar P., Wickramasinghe K., et al. Cardiovascular disease in Europe: epidemiological update 2016. Eur Heart J. 2016; 37 (42): 3232-45.

3. Roffi M., Patrono C., Collet J.-P., et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016; 37 (3): 267-315.

4. Ibanez B., James S., Agewall S., et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2018; 39 (2): 119-77.

5. McConnel H. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Br Med J. 2002; 324: 71-86.

6. Ridker P.M., Manson J.E., Gaziano J.M., et al. Low-dose aspirin therapy for chronic stable angina. A randomized, placebo-controlled clinical trial. Ann Intern Med. 1991; 114 (10): 835-9.

7. Juul-Moller S., Edvardsson N., Jahnmatz B., et al. Double-blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction in patients with stable chronic angina pectoris. The Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial (SAPAT) Group. Lancet. 1992; 340 (8833): 1421-5.

8. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomized trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet. 1988; 2 (8607): 349-60.

9. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet. 1996; 348 (9038): 1329-39.

10. Mehta S.R., Yusuf S., et al. The Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) trial programme; rationale, design and baseline characteristics including a meta-analysis of the effects of thienopyridines in vascular disease. Eur Heart J. 2000; 21 (24): 2033-41.

11. COMMIT (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45852 patients with acute myocardial infarction: randomized placebo-controlled trial. Lancet. 2005; 366: 1607-21.

12. Stone G.W., Maehara A., Lansky A.J., et al. PROSPECT Investigators. A prospective natural-history study of coronary atherosclerosis. N Engl J Med. 2011; 364 (3): 226-35.

13. Fowkes F.G., Rudan D., Rudan I., Aboyans V., et al. Comparison of global estimates of prevalence and risk factors for peripheral artery disease in 2000 and 2010: a systematic review and analysis. Lancet. 2013; 382: 1329-40.

14. Aboyans V., Ricco J.B., Bartelink M.E.L., et al. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases of the European Society of Cardiology and of the European Society for Vascular Surgery. Eur Heart J. 2017 Aug 26. doi: 10.1093/eurheartj/ ehx095. [Epub ahead of print].

15. Andreotti F., Testa L., Biondi-Zoccai G.G., et aL. Aspirin plus warfarin compared to aspirin alone after acute coronary syndromes: an updated and comprehensive meta-anaLysis of 25,307 patients. Eur Heart J. 2006; 27 (5): 519-26.

16. WAVE-Investigators. The effects of oral anticoagulants in patients with peripheraL arteriaL disease: rationaLe, design, and baseLine characteristics of the Warfarin and AntipLateLet VascuLar EvaLuation (WAVE) triaL, incLuding a meta-anaLysis of trials. Am Heart J. 2006; 151 (1): 1-9.

17. Bauer K.A., Rosenberg R.D. The pathophysiology of prothrombotic states in humans: insight gained from studies using markers of hemostatic system activation. BLood. 1987; 70: 343-50.

18. MerLini P.A., Bauer K.A., OLtrona L., et aL. Persistent activation of coaguLation mechanism in unstabLe angina and myocardiaL infarction. CircuLation. 1994; 90: 61-8.

19. MerLini P.A., Ardissino D., Rosenberg R.D., et aL. In vivo thrombin generation and activity during and after intravenous infusion of heparin or recombinant hirudin in patients with unstabLe angina pectoris. AtheroscLer Thromb Vasc BioL. 2000; 20: 2162-6.

20. Ardissino D., MerLini P.A., Bauer K.A., GaLvaniM., et aL. CoaguLation activation and Long-term outcome in acute coronary syndromes. BLood. 2003; 102: 2731-5.

21. Anand S.S., Yusuf S. OraL anticoaguLant therapy in patients with coronary artery disease: a meta-anaLysis. JAMA. 1999; 282: 2058-67.

22. AbdeLnoor M., Smith P., Erikssen J., Arnesen H. Warfarin, aspirin, or both after myocardiaL infarction. N EngL J Med. 2002; 347 (13): 969-74.

23. WaLLentin L., WiLcox R.G., Weaver W.D., et aL. OraL ximeLagatran for secondary prophyLaxis after myocardiaL infarction: the ESTEEM randomised controLLed triaL. Lancet. 2003; 362 (9386): 789-97.

24. Mega J.L., BraunwaLd E., Wiviott S.D., et aL. Rivaroxaban in Patients with a Recent Acute Coronary Syndrome. N EngL J Med. 2012; 366 (1): 9-19.

25. EikeLboom J.W., ConnoLLy S.J., Bosch J., Dagenais G.R., et aL. COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without Aspirin in StabLe CardiovascuLar Disease. N EngL J Med. 2017; 377 (14): 1319-30. doi: 10.1056/NEJMoa1709118. Epub 2017 Aug 27.

26. Robinson J.G., Nedergaard B.S., Rogers W.J., et aL. Effect of evoLocumab or ezetimibe added to moderate- or high-intensity statin therapy on LDL-C Lowering in patients with hyperchoLesteroLemia: the LAPLACE-2 randomized cLinicaL triaL. JAMA. 2014; 311 (18): 1870-82.

27. Koren M.J., Lundqvist P., BoLognese M., et aL. Anti-PCSK9 monotherapy for hyperchoLesteroLemia: the MENDEL-2 randomized, controLLed phase III cLinicaL triaL of evoLocumab. J Am CoLL CardioL. 2014; 63 (23): 2531-40.

28. BLom D.J., Djedjos C.S., MonsaLvo M.L., et aL. Effects of evoLocumab on vitamin e and steroid hormone LeveLs: resuLts from the 52-Week, phase 3, doubLe-bLind, randomized, pLacebo-controLLed DESCARTES study. Circ Res. 2015; 117 (8): 731-41.

29. Kereiakes D.J., Robinson J.G., Cannon C.P., et aL. Efficacy and safety of the proprotein convertase subtiLisin/kexin type 9 inhibitor aLirocumab among high cardiovascuLar risk patients on maximaLLy toLerated statin therapy: the ODYSSEY COMBO I study. Am Heart J. 2015; 169 (6): 906-15.e13.

30. Moriarty P.M., Thompson P.D., Cannon C.P., et aL. Efficacy and safety of aLirocumab vs ezetimibe in statin-intoLerant patients, with a statin rechaLLenge arm: the ODYSSEY ALTERNATIVE randomized triaL. J CLin LipidoL. 2015; 9 (6): 758-69.

31. Robinson J.G., CoLhoun H.M., Bays H.E., et aL. Efficacy and safety of aLirocumab as add-on therapy in high-cardiovascuLar-risk patients with hyperchoLesteroLemia not adequateLy controLLed with atorvastatin (20 or 40 mg) or rosuvastatin (10 or 20 mg): design and rationaLe of the ODYSSEY OPTIONS studies. CLin CardioL. 2014; 37 (10): 597-604.

32. KasteLein J.J., Robinson J.G., Farmer M., et aL. Efficacy and safety of aLirocumab in patients with heterozygous famiLiaL hyperchoLesteroLemia not adequateLy controLLed with current Lipid-Lowering therapy: design and rationaLe of the ODYSSEY FH studies. Cardiovasc Drugs Ther. 2014; 28 (3): 281-9.

33. Stroes E., Guyton J.R., Lepor N., et aL. Efficacy and safety of aLirocumab 150 mg every 4 weeks in patients with hyperchoLesteroLemia not on statin therapy: the ODYSSEY CHOICE II study. J Am Heart Assoc. 2016; 5 (9): 1-37.

34. Guariguata L., Whiting D.R., HambLeton I., et aL. GLobaL estimates of diabetes prevaLence for 2013 and projections for 2035. Diabetes Res CLin Pract. 2014; 103 (2): 137-49.

35. Kosiborod M., Cavender M.A., Fu A.Z., et aL. CVD-REAL Investigators and Study Group. Lower risk of heart faiLure and death in patients initiated on sodium-gLucose cotransporter-2 inhibitors versus other gLucose-Lowering drugs: the CVD-REAL study (Comparative effectiveness of cardiovascuLar outcomes in new users of sodium-gLucose cotransporter-2 inhibitors). CircuLation. 2017; 136 (3): 249-59.

36. BirkeLand K.I., Jorgensen M.E., Carstensen B., et aL. CardiovascuLar mortaLity and morbidity in patients with type 2 diabetes foLLowing initiation of sodium-gLucose co-transporter-2 inhibitors versus other gLucose-Lowering drugs (CVD-REAL Nordic): a muLtinationaL observationaL anaLysis. Lancet Diabetes EndocrinoL. 2017; 5 (9): 709-17.

37. NeaL B., Perkovic V., Mahaffey K.W., et aL; CANVAS Program CoLLaborative Group. CanagLifLozin and cardiovascuLar and renaL events in type 2 diabetes. N EngL J Med. 2017; 377 (7): 644-57.

38. Ponikowski P., Voors A., Anker S., et aL. A 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart faiLure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart faiLure of the European Society of CardioLogy (ESC). Eur Heart J. 2016; 27: 2129-200.

39. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M., et aL. EmpagLifLozin, CardiovascuLar Outcomes, and MortaLity in Type 2 Diabetes. N EngL J Med. 2015; 373 (22): 17-28.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Обрезан Андрей Григорьевич
Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета, главный врач группы клиник «СОГАЗ МЕДИЦИНА», Санкт-Петербург, Российская Федерация

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»