Использование прямых оральных антикоагулянтов у пациентов с фибрилляцией предсердий в реальной клинической практике

Резюме

В статье рассматриваются результаты последних исследований по применению прямых оральных антикоагулянтов у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного генеза в ежедневной клинической практике. Результаты ретроспективных наблюдательных исследований, изучавших эффективность и безопасность апиксабана в данной когорте пациентов в реальных условиях, подтвердили глобальные выводы рандомизированного клинического исследования ARISTOTLE. Кроме того, консенсусный документ OAC-FORTA 2016, разработанный советом экспертов и классифицирующий ПОАК по степени необходимости их использования у пожилых пациентов, считает апиксабан наиболее безопасным в данной возрастной группе. Тем не менее, следует считать целесообразными планирование и проведение проспективных наблюдательных исследований с целью оценки эффективности и безопасности прямых оральных антикоагулянтов в реальной клинической практике, дизайн которых будет соответствовать принципам современной доказательной медицины.

Ключевые слова:антикоагулянты, приверженность, апиксабан

Кардиология: новости, мнения, обучение. 2017. № 3. С. 65-69.
DOI: 10.24411/2309-1908-2017-00008


Фибрилляция предсердий (ФП) является наибо­лее широко встречающимся нарушением ритма среди населения всех стран мира. Более того, в последние годы отмечается дальнейший рост рас­пространенности ФП. Например, в 2010 г. в США было зарегистрировано 5,2 млн пациентов с данной патоло­гией, однако к 2030 г. прогнозируется увеличение боль­ных с ФП уже до 12,1 млн человек [1]. Неблагоприят­ное влияние ФП на прогноз жизни у пациентов данного профиля обусловлено в первую очередь, достоверным (примерно 5-кратным) увеличением частоты развития кардиоэмболического инсульта и системных тромбоэмболических осложнений [2].

Использование антикоагулянтов достоверно улучшает прогноз пациентов с ФП, так, на фоне терапии антагони­стом витамина К варфарином отмечено уменьшение ча­стоты инсультов на 64% в сравнении с плацебо [3]. Анти­коагулянты нового поколения - прямые блокаторы На или Xа факторов свертывания крови - в сравнении с варфарином показали как минимум такую же эффективность при лучшем профиле безопасности. Представители этого класса - апиксабан, дабигатрана этексилат, ривароксабан и эдоксабан были одобрены к использованию у пациен­тов с ФП после успешного окончания рандомизированных клинических исследований (РКИ) III фазы - ARISTOTLE, RE-LY, ROCKET AF и ENGAGE AF-TIMI 48 соответственно.

Апиксабан - прямой пероральный антикоагулянт, блокирующий активный центр Ха фактора свертывания крови, что предотвращает активацию тромбина и приво­дит к развитию состояния гипокоагуляции. Данный ле­карственный препарат в РКИ ARISTOTLE продемонстриро­вал достоверное снижение первичной комбинированной точки эффективности (кардиоэмболический и гемор­рагический инсульты, системные тромбоэмболические осложнения) в сравнении с варфарином [4]. Параметры, характеризующие профиль безопасности апиксабана (частота геморрагических инсультов, больших кровоте­чений), также показали достоверное его преимущество перед варфарином. Согласно инструкции по использова­нию данного препарата у пациентов с ФП, он может при­меняться в двух дозах - 5,0 мг 2 раза в сутки или 2,5 мг 2 раза в сутки. Доза 5,0 мг рекомендуется большинству больных, в то время как доза 2,5 мг - пациентам, которые имеют 2 из 3 следующих факторов риска: возраст ≥80 лет, масса тела ≤60 кг, уровень сывороточного креатинина >1,5 мг/дл (что эквивалентно 132,68 мкмоль/л) [5].

Однако результаты, полученные при изучении ин­новационных лекарственных средств в РКИ, не всегда подтверждаются в широкой клинической практике. так, начиная с 2000 г., более десяти новых препаратов были изъяты из использования в связи с регистрацией по­бочных эффектов и нежелательных событий, не зафик­сированных в исследованиях III фазы (рофекоксиб, церивастатин, домперидон, сероквель и др.). Кроме того, требования, предъявляемые к дизайну РКИ, - четкое со­блюдение критериев включения/исключения больных, строгое соблюдение протокола исследования, регулярная оценка состояния участников и тщательный контроль за их приверженностью к лечению приводят, в итоге, к фор­мированию определенной популяции пациентов, что мо­жет влиять на итоговые результаты, характеризующие эф­фективность и безопасность изучаемого лекарственного препарата. Именно поэтому в настоящее время чрезвы­чайно важным является накопление информации об ис­пользовании прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) в реальной клинической практике для подтверждения результатов, полученных в РКИ.

С этой целью проводятся наблюдательные (обсерва­ционные) исследования, которые показывают, насколько результаты, полученные в РКИ, воспроизводимы в усло­виях реальной клинической медицины, а также позволя­ют получить дополнительную информацию об эффектив­ности и безопасности новых лекарственных препаратов. Наблюдательные исследования, проводимые в повсед­невной клинической практике, различаются по дизайну -они могут быть проспективными и ретроспективными. Наибольшую доказательную ценность имеют проспектив­ные наблюдательные исследования, которые в пирамиде доказательств занимают место непосредственно после РКИ. В ретроспективных исследованиях группы пациен­тов формируются по данным статистики прошедших лет, и их дальнейшее состояние отслеживается по настоящее время (также по данным статистики). Ретроспективный дизайн наблюдательных когортных исследований имеет определенные недостатки - сбор данных проводится по архивным данным, где они фиксировались независимо от цели настоящего анализа. Кроме того, неаккуратное ве­дение регистрационных карт, а также заполнение их за­дним числом или без осмотра больного может оказывать определенное влияние на достоверность регистрируемой информации. Таким образом, сведения, полученные из архивных баз данных, не всегда отвечают требованиям, предъявляемым к строгим научным исследованиям. Ре­троспективные исследования чреваты возникновением множества возможных систематических смещений. Наи­более существенными из них можно считать системати­ческие ошибки, связанные с отбором участников иссле­дования, и систематическую ошибку, возникающую при идентификации того или иного события [6, 7]. Тем не ме­нее, именно такой дизайн обсервационных исследований в настоящее время распространен наиболее широко.

С момента регистрации апиксабана было проведено несколько наблюдательных ретроспективных исследо­ваний, оценивавших частоту различных нежелательных явлений на фоне его использования в условиях реаль­ной клинической практики. Так, анализ, выполненный в США [8], включал данные о больных с ФП из четырех баз данных (MarketScan, PharMetrics, Optum и Humana). Исследователи отбирали пациентов, которым апиксабан или варфарин назначались с 01.01.2013 по 30.09.2015. В целом в исследование были включены 76 940 паци­ентов (38 470 в группе апиксабана и 38 470 в груп­пе варфарина), и к настоящему моменту оно является крупнейшим ретроспективным анализом, проведенным в реальной клинической практике. Основные характе­ристики пациентов в сравниваемых группах были со­поставимыми (средний возраст - 71+12 лет; среднее значение по шкале CHA2DS2-VASc - 3,2+1,7, по шкале HAS-BLED - 2,6+1,3). Частота перенесенных инсультов и транзиторных ишемических атак (ТИА), указания на эпизоды кровоточивости в анамнезе и распространен­ность основных сопутствующих заболеваний (арте­риальная гипертензия, сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность) также были сопоставимы в данных группах пациентов. В сравнении с популяцией РКИ ARISTOTLE в этом исследовании из реальной кли­нической практики риск развития тромбоэмболических осложнений по шкале CHADS2 и данные по анамнезу кровоточивости были схожими, при этом доля пациен­тов >75 лет была больше, так же как и доля женщин. Стандартная доза апиксабана (5,0 мг) была назначена 83,0% пациентов, сниженная (2,5 мг) - 17,0% больных.

Согласно результатам, полученным на основании ста­тистической обработки полученного материала, частота тромбоэмболических осложнений составила 2,3 и 3,5 на 100 пациенто-лет для апиксабана и варфарина соответ­ственно. В течение одного года с момента начала лече­ния частота инсультов и системных эмболий в группе апиксабана была, в сравнении с варфарином, достоверно ниже - на 33% [относительный риск (ОР) = 0,67; 95% до­верительный интервал (ДИ) 0,59-0,76; р<0,001]. Частота больших кровотечений для апиксабана и варфарина составила 4,5 и 7,5 на 100 пациенто-лет соответственно. Все показатели, характеризующие частоту возникнове­ния кровоточивости различной локализации, также были достоверно ниже на фоне использования апиксабана: частота больших кровотечений - на 40% (ОР=0,60; 95% ДИ 0,54-0,65; р<0,001), внутричерепных кровотечений -на 36% (ОР0,64; 95% ДИ 0,50-0,80; р<0,001), кровоте­чений из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) - на 38% (ОР=0,62; 95% ДИ 0,55-0,71; р<0,001), кровотечений дру­гой локализации - на 43% (ОР=0,57; 95% ДИ 0,50-0,65; р<0,001). Сходные результаты по эффективности и безо­пасности апиксабана и варфарина были получены и при анализе каждой из баз данных (MarketScan, PharMetrics, Optum и Humana) по отдельности, а также в подгруппах, выделенных в зависимости от назначенной дозы апиксабана, возраста пациентов, риска тромбоэмболических или геморрагических осложнений в соответствии со стра­тификацией по шкалам CHA2DS2-VASc и HAS-BLED.

Таким образом, результаты этого наблюдательного ретроспективного исследования подтвердили глобаль­ные выводы РКИ ARISTOTLE о преимуществах апиксабана перед варфарином по эффективности и безопасности. Однако обращают на себя внимание данные, свидетель­ствующие о снижении частоты желудочно-кишечных кровотечений на 38% в группе апиксабана, в то время как в исследовании III фазы ARISTOTLE эти показатели в группах лечения апиксабаном и варфарином были со­поставимыми. Было ли это преимущество, установленное в реальной клинической практике, случайной находкой или отражением закономерности? С этой точки зрения интерес представляют результаты еще одного большого популяционного исследования, целенаправленно оцени­вавшего такой показатель безопасности, как кровотече­ния из ЖКТ на фоне применения различных ПОАК.

N.S. Abraham и соавт. (2017) изучали в сравнитель­ном аспекте безопасность различных ПОАК в отношении развития желудочно-кишечных кровотечений и связь частоты последних с возрастом пациентов. По дизай­ну исследование было ретроспективным и содержа­ло данные электронных баз OptumLabsDataWarehouse и MedicareAdvantage (США) [9]. Всего в анализ были включены 43 303 пациента с неклапанной ФП, которые получали ПОАК с целью профилактики инсультов и си­стемных эмболий с 01.10.2010 по 28.02.2015. Эдоксабан за указанный период назначался крайне редко и, в итоге, был исключен из анализа. Всего было сфор­мировано три когорты больных в зависимости от назна­ченного врачом лекарственного препарата (дабигатран, ривароксабан или апиксабан). В целом было проведе­но сравнение частоты развития желудочно-кишечных кровотечений на фоне использования ривароксабана и дабигатрана у 31 574 пациентов; апиксабана и дабигатрана - у 13 084 больных; апиксабана и ривароксабана -у 13 130 пациентов.

Основные параметры, характеризующие пациентов (пол, возраст, раса, коморбидность, риск тромбоэмболических и геморрагических осложнений), были сопо­ставимы в анализируемых когортах лечения. Согласно полученным результатам, апиксабан имел наиболее бла­гоприятный профиль в отношении риска развития кро­вотечений из ЖКТ. Так, в сравнении с дабигатраном ОР их возникновения составил 0,39 при 95% ДИ 0,27-0,58 <0,001), а при сопоставлении с ривароксабаном - ОР достигал 0,33 при ДИ 0,22-0,49 (р<0,001). Во всех группах лечения частота развития кровотечений из ЖКТ у пожи­лых пациентов (≥75 лет) была выше, чем у молодых, при этом апиксабан ассоциировался с более низким риском развития ЖК-кровотечений у пациентов данной возраст­ной группы в сравнении с дабигатраном (ОР=0,45; 95% ДИ 0,29-0,71; р<0,001) или ривароксабаном (ОР=0,39; 95% ДИ 0,25-0,61; р<0,001). Среднее время возникнове­ния ЖК-кровотечения составило <90 сут от момента на­чала терапии для апиксабана и ривароксабана и <120 сут для дабигатрана.

Несмотря на статистическую достоверность основных результатов, при обсуждении полученных данных авторы указывают на то, что ретроспективный дизайн выполнен­ного ими исследования сопровождался определенными ограничениями: архивные данные, использовавшиеся при формировании когорт лечения, могли содержать не­точности; на основании параметров, внесенных в базы данных, не представлялось возможным достоверно оце­нить исходный риск возникновения кровотечения из ЖКТ. Кроме того, у исследователей не было возможности контролировать безрецептурное использование ацетил­салициловой кислоты, нестероидных противовоспали­тельных препаратов и ингибиторов протонного насоса. Все эти ограничения, согласно заключению авторов, по­тенциально могли сопровождаться возникновением си­стематической ошибки.

Тем не менее полученные результаты представляют несомненный интерес и позволяют предположить опре­деленные преимущества апиксабана по частоте развития кровотечений из ЖКТ в сравнении с другими ПОАК, в том числе у пожилых пациентов. Тем не менее, практическим врачам необходимо помнить, что, согласно действующей инструкции по применению апиксабана, у пациентов 80 лет и старше требуется снижение стандартной дозы (5 мг 2 раза в сутки) до 2,5 мг 2 раза в сутки, если масса тела менее 60 кг и/или у него есть нарушение фильтра­ционной функции почек (уровень креатинина >1,5 мг/дл, или >132,68 мкмоль/л).

Лечение пациентов старших возрастных групп требует от врача учета множества различных факторов - харак­тера сопутствующей патологии; одновременного приема нескольких лекарственных препаратов, которые могут как потенцировать, так и ингибировать действие друг друга; функциональной сохранности печени и почек, участвую­щих в метаболизме медикаментозных средств. Согласно данным Канадского института здоровья (2012), мужчины и женщины, достигшие возраста 65 лет и старше, прини­мают пять или более препаратов в 44% и 57% случаев со­ответственно, а в 12% случаев - 10 и более препаратов [10]. У пожилых пациентов весьма вероятным является развитие когнитивных нарушений, которые оказывают влияние на приверженность к лечению и, следовательно, эффективность и безопасность проводимой терапии. Именно поэтому у них проблемы безопасности антикоагулянтной терапии являются приоритетными.

В последнее время гериатрическая медицина бы­стро развивается как самостоятельная дисциплина. Это связано со значительным увеличением ожидаемой продолжительности жизни. Согласно докладу Генераль­ного секретаря ООН "Изменение возрастной структуры населения и устойчивое развитие" (апрель 2017 г.), в Европе к 2015 г. люди в возрасте 65 лет и старше со­ставляли 18% населения [11]. Жители стран Северной Америки на настоящий момент несколько моложе: там этот показатель составил 15%. "Демографические про­гнозы на ближайшие несколько десятилетий свиде­тельствуют о том, что положение в этих двух регионах не изменится: доля пожилых людей в 2050 году пред­положительно составит около 23% в Северной Америке и 28% в Европе", - отмечается в докладе Генерального секретаря ООН.

Учитывая современные демографические тенден­ции, профессиональные сообщества многих стран ста­ли разрабатывать стратегии для более безопасного на­значения лекарств у пожилых пациентов. Например, в Германии в 2008 г. была предложена система FORTA (FitfORTheAged), которая в настоящее время объединяет экспертов международного уровня, предлагающих опре­деленные принципы проведения лекарственной терапии в зависимости от возраста пациентов. Целью системы FORTA является индивидуализация лечения на основании клинических характеристик больного с учетом возмож­ных ошибок при использовании лекарственных средств, наиболее часто назначаемых пожилым пациентам [12, 13]. В зависимости от того, насколько тот или иной пре­парат подходит для применения у пожилых, выделено не­сколько классов [14].

Класс A (A-bsolutely) - обязательный (рекомендуе­мый) препарат, четкое преимущество при определении соотношения эффективность/безопасность является до­казанным у пожилых пациентов при данном показании.

Класс B (B-eneficial) - препараты с доказанной или очевидной эффективностью у пожилых людей, но имею­щие некоторые ограничения при оценке эффективности или безопасности.

Класс C (C-areful) - препараты с сомнительным профи­лем эффективности/безопасности, их следует избегать или исключать из листа назначения при наличии слишком большого числа лекарств из-за отсутствия преимуществ или возможных побочных эффектов; рекомендовано рас­смотреть/найти альтернативу.

Класс D (D-on't) - препараты, назначения которых следует избегать у пожилых, в первую очередь исклю­чать из листа назначений, рассмотреть/найти альтерна­тиву.

Недавно к списку препаратов, часто назначаемых у пожилых лиц, были добавлены антикоагулянты, вклю­чение которых было обусловлено не только их широ­ким применением, но и потенциальной опасностью. Основные положения особенностей применения антикоагулянтов представлены в консенсусном документе OAC-FORTA 2016 [15]:

целесообразность длительного применения анти­коагулянтов в пожилом возрасте при ФП до сих пор окончательно не определена;

используя структурированный всесторонний по­иск литературы и метод Дельфи (Delphi), междис­циплинарная группа экспертов оценила возмож­ность применения пероральных антикоагулянтов для долгосрочного лечения при ФП у пожилых лю­дей в отношении эффективности, переносимости и безопасности;

у пожилых людей прямые пероральные антикоагу­лянты и варфарин считаются полезными или очень полезными, в то время как используемые в некото­рых регионах старые антагонисты витамина К сле­дует использовать с осторожностью, поскольку от­сутствует доказанное обоснование их применения;

доказательная база для применения препаратов этой группы у пожилых людей в отношении гериа­трических синдромов очень ограничена.

Учитывая вышеизложенное, совет, включавший 10 экспертов, рассмотрел доступные данные по эффек­тивности и безопасности восьми оральных антикоагу­лянтов, использующихся в Европе, и принял документ, в котором присвоил каждому из препаратов тот или иной класс FORTA в соответствии с рассмотренной инфор­мацией (см. таблицу).

Согласно мнению экспертов, у пожилых пациентов следует избегать назначения таких представителей ан­тагонистов витамина К, как фенпрокумон (применяется только в Германии), флюиндион и аценокумарол (исполь­зуются в основном во Франции). Эти препараты вошли в класс FORTA-С, и эксперты рекомендовали пересмотреть отношение к их использованию у пожилых людей вслед­ствие отсутствия исследований, соответствующих требо­ваниям современной доказательной медицины. Варфарин и все ПОАК были классифицированы как полезные или очень полезные для пожилых пациентов (классы FORTA-A или -B). Согласно мнению экспертов, участво­вавших в принятии решения, апиксабан имеет наилучший профиль безопасности среди всех ПОАК. Однако в заключение авторы упоминают о том, что между классами FORTA-А и FORTA-В нет четко установленных различий по преимуществам и недостаткам препаратов.

Таким образом, в настоящее время продолжается ак­тивное изучение эффективности и безопасности прямых оральных антикоагулянтов у пациентов с ФП в реальной клинической практике. Несмотря на определенные огра­ничения, ретроспективные наблюдательные исследова­ния расширяют наши представления о возможности ис­пользования данных препаратов в реальной популяции больных с ФП, а также в отдельных группах пациентов. Консенсусный документ OAC-FORTA 2016, разработанный советом экспертов и классифицирующий ПОАК по степени необходимости их использования у пожилых пациентов, считает апиксабан наиболее безопасным у пожилых среди всех ПОАК. Представляется целесообразным проведение проспективных наблюдательных исследований, дизайн которых будет соответствовать принципам современной доказательной медицины с целью оценки эффективности и безопасности ПОАК в реальной клинической практике.

ЛИТЕРАТУРА

1. Colilla S., Crow A., Petkun W. et al. Estimates of current and future incidence and prevalence of atrial fibrillation in the U.S. adult population // Am. J. Cardiol. 2013. Vol. 112. P. 1142-1147.

2. Wolf P.A., Abbott R.D., Kannel W.B. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study // Stroke. 1991. Vol. 22. P. 983-988.

3. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation // Ann. Intern. Med. 2007. Vol. 146. P. 857-867.

4. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J. et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 365. P. 981-992.

5. Bristol-Meyers Squibb Company and Pfizer Inc. Eliquis (apixaban) U. S. Full Prescribing Information. URL: http://packageinserts.bms.com/pi/pi_eliquis. pdf. (date of access: 29.01.2017) 6. Бубнова М.Г., Бутина Е.К., Выгодин В.А. и др. Основы дока­зательной медицины. М., 2010. 130 с.

7. Котельников Г.П., Шпигель А.С. Доказательная медицина. На­учно обоснованная медицинская практика. М., 2012. 242 с.

8. Li X.S., Deitelzweig S., Keshishian A., Hamilton M. et al. Effectiveness and safety of apixaban versus warfarin in non-valvular atrial fibrillation patients in "real-world" clinical practice. A propensity-matched analysis of 76,940 patients // Thromb. Haemost. 2017. Vol. 117, N 6. P. 1072-1082.

9. Abraham N.S., Noseworthy P.A., Yao X., Sangaralingham L.R. et al. Gastrointestinal safety of direct oral anticoagulants: a Large Population-Based Study // Gastroenterology. 2017. Vol. 152, N 5. P. 1014-1022.

10. Canadian Institute for Health Information. Drug Use among Seniors on Public Drug Programs in Canada, 2012; revised 2014. Ottawa : CIHI, 2014.

11. Доклад ООН об изменении возрастной структуры мирового населения. URL: http://www.unrussia.ru/ru/un-in-russia.

12. Wehling M. Drug therapy in the elderly: too much or too little, what to do? A new assessment system: fit for the aged (FORTA) [in German] // Dtsch. Med. Wochenschr. 2008. Vol. 133. P. 2289-2291.

13. Wehling M. Multimorbidity and polypharmacy: how to reduce the harmful drug load and yet add needed drugs in the elderly? Proposal of a new drug classification: fit for the aged // J. Am. Geriatr. Soc. 2009. Vol. 57. P. 560-561.

14. Kuhn-Thiel A.M., Weis C., Wehling M. FORTA authors/expert panel members. Consensus validation of the FORTA (Fit fOR The Aged) List: a clinical tool for increasing the appropriateness of pharmacotherapy in the elderly // Drugs Aging. 2014. Vol. 31, N 2. P. 131-140. doi: 10.1007/s40266-013-0146-0.

15. Wehling M., Collins R., Gil V.M., Hanon O. et al. Appropriateness of oral anticoagulants for the long-term treatment of atrial fibrillation in older people. Results of an Evidence-Based Review and International Consensus Validation Process (OAC-FORTA 2016) // Drugs Aging. 2017 May 10. doi: 10.1007/ s40266-017-0466-6.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Обрезан Андрей Григорьевич
Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета, главный врач группы клиник «СОГАЗ МЕДИЦИНА», Санкт-Петербург, Российская Федерация

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»