Влияние антикоагулянтной терапии на параметры артериальной жесткости во взаимосвязи с показателями эндотелиальной дисфункции у больных с фибрилляцией предсердий (результаты исследования АЛИСА)

Резюме

Цель - изучить влияние АнтикоагуЛянтной терапиИ на параметры артериальной жесткоСти во взаимо­связи с показателями эндотелиАльной дисфункции у больных с фибрилляцией предсердий (акроним АЛИСА).

Материал и методы. Включено 130 пациентов с пароксизмальной или персистирующей формой фибрил­ляции предсердий (55 мужчин, средний возраст - 71,2±5,9 года), перенесших кардиоэмболический инсульт, выписанных из первичных сосудистых центров с рекомендациями о приеме антикоагулянтной терапии, ра­нее не принимавших антикоагулянты. Пациенты были рандомизированы на 2 группы. 1-я группа (n=65) -больные на момент включения, принимавшие новые пероральные антикоагулянты (НПОАК) после инсу­льта, 2-я группа (n=65) - пациенты, оформившие письменный отказ от приема НПОАК по любой причине. На первом визите (V1) и через 6 мес (V2) определяли маркеры эндотелиальной дисфункции (ЭД) и параметры артериальной жесткости оценивали с помощью объемной сфигмоплетизмографии на аппарате "VaSera-1000".

Результаты. На начало исследования пациенты обеих групп были сравнимы по всем параметрам объем­ной сфигмоплетизмографии. В группе больных, принимавших НПОАК, отмечено улучшение параметров R-PWV, L-PWV, AI-R, CAVI, а также выявлена значимая корреляционная связь между CAVI и следующими показателя­ми ЭД: ФВ, % (r=0,61; р=0,003); плазминоген, % (r=-0,59; р=0,0038); PAI1, нг/мл (r=0,52; р=0,002); АТ III, % (r=-0,49; р=0,018).

Заключение. По данным исследования АЛИСА отмечено достоверное улучшение артериальной жесткости и снижение выраженности ЭД при ФП на фоне приема НПОАК в течение 24 нед, что позволяет предположить наличие у препаратов этой группы дополнительных положительных эффектов.

Ключевые слова:антикоагулянтная терапия, артериальная жесткость, эндотелиальная дисфункция, фибрилляция предсердий, кардиоэмболический инсульт

Кардиология: новости, мнения, обучение. 2017. № 3. С. 51-56.
DOI: 10.24411/2309-1908-2017-00006


На сегодняшний день фибрилляция предсердий (ФП) - не только наиболее частая аритмия, но и заболевание, связанное как с высокими риска­ми развития кардиоэмболического инсульта (КЭИ), так и смертности [1, 2]. Современный портрет пациента с ФП включает, среди прочих, пожилой/старческий возраст и коморбидность, значимым образом провоцирующую тромбоэмболические осложнения. Известно, что с воз­растом происходят структурные патоморфологические изменения не только в миокарде, но и и в сосудистой стенке, со снижением и/или потерей ее эластичности. В литературе имеются данные и публикации о влия­нии артериальной жесткости на прогноз риска при ФП [3]. Развивающиеся структурные и функциональные изменения в артериях, приводящие к эндотелиальной дисфункции (ЭД), могут иметь важное значение в пато­генезе ФП [4-6].

В соответствии с профилактической стратегией предот­вращения тромбообразования пациентам с ФП рекомен­довано назначение антикоагулянтной терапии с приори­тетом в отношении новых пероральных антикоагулянтов (НПОАК) [7]. Однако представленных данных по влиянию НПОАК на параметры артериальной жесткости и ЭД крайне недостаточно. Настоящее исследование пред­принято с целью изучения влияния АнтикоагуЛянтной терапиИ на параметры артериальной жесткоСти во взаи­мосвязи с показателями эндотелиАльной дисфункции у больных с ФП (акроним АЛИСА).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование были включены 130 пациентов с ФП (55 мужчин, средний возраст - 71,2±5,9 года), перенес­ших кардиоэмболический инсульт (КЭИ) и выписанных из первичных сосудистых центров с рекомендациями о при­еме антикоагулянтной терапии. Исследование являлось проспективным, сравнительным, наблюдательным, было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принци­пами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен этическим комитетом Самарского государствен­ного медицинского университета.

Критерии включения: 1) наличие пароксизмальной или персистирующей формы ФП неклапанного генеза; 2) верифицированный диагноз КЭИ в каротидном бассейне давностью не более 30 дней; 3) результат оценки невро­логического статуса на момент выписки из стационара не более 10 баллов по шкале тяжести инсульта Националь­ного института здравоохранения США (National Institute of Health Stroke Scale, NIНSS); 4) наличие рекомендаций по приему антикоагулянтов в выписках из медицинской карты стационарного больного после лечения в условиях сосудистого центра; 5) отсутствие приема любых анти­коагулянтов до КЭИ; 6) добровольное информированное согласие на включение в исследование и обработку пер­сональных данных. Критерии невключения: 1) заболе­вания щитовидной железы; 2) наличие онкологического заболевания в анамнезе; 3) постоянная форма ФП.

Пациенты были рандомизированы на 2 группы. 1-я группа (n=65) - пациенты на момент включения, прини­мавшие НПОАК, 2-я группа (n=65) - пациенты, оформив­шие отказ от приема НПОАК. Стартовая терапия НПОАК у больных 1-й группы была представлена следующими пре­паратами: дабигатран 150 мг 2 раза в сутки (n=18, 27,7%), ривароксабан 20 мг/сут (n=21, 32,3%), апиксабан 5 мг 2 раза в сутки (n=26, 40,0%). В обеих группах пациенты получали адекватную гипотензивную терапию: инибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы ренин-ангиотензиновой системы, антагонисты кальция, диуретики, а также ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

На этапе включения и через 24 нед оценивали следую­щие маркеры состояния эндотелия. Уровень фактора Виллебранда (ФВ) оценивали количественно на автоматиче­ском коагулометре AutoClot (RAL, Испания), показатели ингибитора тканевого активатора плазминогена-1 (PAI1) в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа на микропланшетном фото­метре Bio-Rad 680 (Laboratories Inc, США), содержание антитромбина III (АТ III) и плазминогена - с использова­нием хромогенного субстрата на автоматическом анали­заторе гемостаза АС-4 (Helena, Великобритания). Забор венозной крови проводился по стандартной методике, в спокойном состоянии пациента, в одно и то же время в интервале между 7.30 и 9.30 при помощи силиконизированных вакутейнеров с консервантом.

Также на обоих визитах пациентам проводилась объ­емная сфигмоплетизмография на аппарате "VaSera-1000" (FukudaDenshi, Япония) в прецизионном режиме. Анали­зировали следующие параметры: артериальное систоли­ческое и диастолическое давление (САД и ДАД соответ­ственно) на правой (RB), левой (LB) верхней конечности и на правой (RA), левой (LA) нижней конечности; ско­рость распространения пульсовой волны (СРПВ) между предплечьем и правой лодыжкой (R-PWV, м/с) и пред­плечьем и левой лодыжкой (L-PWV, м/с); индекс аугмен­тации (AI) - отношение амплитуды волны, возникающей при сложении первичной и отраженной волн, к амплиту­де первичной волны, возникающих при систоле левого желудочка; лодыжечно-плечевой индекс (R/L-ABI) спра­ва/слева; сердечно-лодыжечный сосудистый индекс (CAVI - Cardio-Ankle Vascular Index). Именно CAVI позво­ляет оценивать жесткость артериальной стенки, обуслов­ленную ее морфологическими изменениями и, в меньшей степени, сосудистым тонусом, не зависит от уровня АД в момент исследования и отражает истинную жесткость сосудистой стенки. Все показатели рассчитывались ав­томатически. Методика измерения показателей соответ­ствует рекомендациям, отраженным в инструкции к аппа­рату "VaSera-1000".

Результаты исследования были обработаны с исполь­зованием стандартных пакетов программ Statistica 6.0 для Windows. Рассчитывали средние величины, их средние стандартные ошибки с оценкой различий по t-критерию Стьюдента. Описание нормально распределенных коли­чественных признаков приведено с указанием среднего значения признака и среднего квадратичного отклонения (M±SD). Использована описательная статистика с применением параметрического критерия - t-критерия Стьюдента. Осуществлялся однофакторный корреляцион­ный (в том числе непараметрический) и регрессионный анализ с расчетом коэффициента корреляции Спирмена (r). Различия между изучаемыми параметрами признава­ли статистически значимыми при p<0,05. Расчет основ­ных показателей вели в соответствии с требованиями CONSORT (CONSORT Group, 1996).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Исходно пациенты обеих групп достоверно не раз­личались по основным клинико-демографическим па­раметрам, в том числе отражающим тяжесть перенесен­ного инсульта и сопутствующую соматическую патологию (табл. 1).Следует отметить, что у всех пациентов при­сутствовала артериальная гипертензия (АГ), также отме­чена высокая частота встречаемости сахарного диабета (СД), хронической болезни почек (ХБП) и хронической сердечной недостаточности (ХСН). Каждая из этих пато­логий является независимым фактором риска развития ЭД и изменений жесткости сосудистой стенки, что стано­вится наиболее значимым на фоне ФП. Столь значимая мультиморбидность, на наш взгляд, определяла не толь­ко текущую клиническую тяжесть состояния больных, но и являлась прогностически неблагоприятным условием, ограничивающим активную реабилитацию пациентов с ФП в раннем восстановительном периоде после инсуль­та. В связи с чем определение параметров артериальной жесткости и ЭД у пациентов с ФП представляет несомнен­ный интерес с точки зрения изучения возможности меди­каментозной коррекции.

На начало исследования больные обеих групп были сравнимы по всем параметрам объемной сфигмоплетизмографии без статистически значимых различий между показателями. При оценке взаимосвязи клинико-анамнестических показателей с данными объемной сфигмоплетизмографии отмечено, что у пациентов обе­их групп на начало исследования наблюдалась прямая средней степени значимости взаимосвязь между AI-R и возрастом (1-я группа: r=0,49; р=0,041; 2-я группа: r=0,45; р=0,038), ИМТ (1-я группа: r=0,39; p=0,035;2-я группа: r=0,47; p=0,035), уровнем ДАД (1-я группа: r=0,33; p=0,040; 2-я группа: r=0,36; p=0,042); уровнем САД (1-я группа: r=0,35; p=0,032; 2-я группа: r=0,36; p=0,039), прямая высокой степени значимости взаимосвязь между CAVI и возрастом (1-я группа: r=0,61; p=0,025; 2-я груп­па: r=0,60; p=0,031), ИМТ (1-я группа: r=0,59; p=0,022; 2-я группа: r=0,60; p=0,028). На V1 по данным корреляци­онного анализа в обеих группах была выявлена прямая высокой степени значимости взаимосвязь между CAVI и R-PWV (1-я группа: r=0,58; p=0,022; 2-я группа: r=0,57; p=0,018), L-PWV (1-я группа: r=0,59; p=0,029; 2-я группа:

r=0,57; p=0,016), AI-R (1-я группа: r=0,60; p=0,023; 2-я группа: r=0,59; p=0,026).

В ходе периода наблюдения пациенты, принимавшие НПОАК, показали статистически значимую положительную динамику в течение 6 мес с уменьшением параме­тров R-PWV, L-PWV, AI-R, CAVI. В группе сравнения какой-либо динамики со стороны изучаемых показателей не отмечено (табл. 2). На V2 была отмечена положительная статистически значимая динамика по снижению уровня САД и ДАД в каждой группе больных, без статистически значимых различий между группами. В отношении R-ABI и L-ABI, несмотря на снижение данного показателя через 6 мес наблюдения, изменения оказалпсь статистически не значимыми.

Исходно и через 6 мес наблюдения во всех группах были оценены показатели, отражающие функцию эндоте­лия (табл. 3). У пациентов 1-й группы за время наблюдения выявлено статистически значимое улучшение всех изучаемых маркеров ЭД, в отличие от больных 2-й группы, где все показатели не имели статистически значимых из­менений.

Для уточнения характера взаимосвязи изменений параметров артериальной жесткости с показателями ЭД нами проведен корреляционный анализ. Через 6 мес наблюдения у пациентов с ФП, принимавших антикоа­гулянты, отмечена высокой степени значимости кор­реляционная связь между CAVI и следующими пока­зателями ЭД: ФВ, % (r=0,61; p=0,003); плазминоген, % (r=-0,59; p=0,0038); PAI1, нг/мл (r=0,52; p=0,002); АТШ,% (r=-0,49; p=0,018).

ОБСУЖДЕНИЕ

В представленном исследовании pеализована гипо­теза о влиянии антикоагулянтной терапии на показатели сосудистой жесткости и параметры функции эндотелия у пациентов с ФП. В исследование включались пациенты с клиническим профилем, тяжесть которого обусловлена наличием ФП, тромбоэмболическим анамнезом и сомати­ческой патологией. Как правило, такие пациенты pедко включаются в клинические исследования.

Мы отметили, что пациенты, принимавшие анти­коагулянты, на конец исследования имели более луч­шие показатели артериальной жесткости и параметры функции эндотелия. В pанее проводимых исследова­ниях была продемонстрирована взаимосвязь скорости pаспространения каротидно-бедренной пульсовой вол­ны, индекса аугментации и центрального пульсового дав­ления с показателями эндотелиальной дисфункции [8, 9]. Нами также была установлена корреляционная связь между показателями артериальной жесткости и пара­метров ЭД. Особенно следует отметить высокозначимую корреляцию через 6 мес наблюдения между снижением CAVI и улучшением таких маркеров, как ФВ и PAI1 у па­циентов, принимавших НПОАК.

Безусловно, одним из важнейших параметров, влияю­щих на прогрессирование артериальной жесткости, явля­ется наличие артериальной гипертензии [10]. В исследо­ванных нами группах все больных с ФП имели в анамнезе АГ. Более того, все больные, вошедшие в исследование, -это лица пожилого возраста, когда имеют место зако­номерные процессы старения сердечно-сосудистой си­стемы с увеличением артериальной жесткости [11, 12]. Исследование Fumagalli S. и соавт. у пожилых пациентов подтвердило прямую зависимость между CAVI и возрас­том у пациентов с ФП [13].

У всех наших пациентов исходно также были отме­чены высокие значения CAVI. Показано, что увеличение артериальной жесткости независимо и положительно связано с пароксизмальной формой ФП даже после кор­ректировки на другие соответствующие факторы, что свидетельствует о потенциальной pоли структурного и функционального pемоделирования артерий в патоге­незе ФП [14]. Наши данные согласуются с pезультатами исследования, демонстрирующего повышенную жест­кость артерий, оцениваемую по PWV у пациентов с пароксизмальной формой ФП [15]. Однако наши pезультаты получены у более тяжелой популяции больных, где изна­чально имели место структурно-функциональные изме­нения сердечно-сосудистой системы и выраженность ЭД.

Целый pяд исследований показывает многогранность взаимосвязи артериальной жесткости и ФП, связанные, в том числе с процессом воспаления сосудистой стенки на фоне гипериндукции металлопротеиназы-12 в пред­сердиях, а также pазвитием дисфункции на уровне ми­крососудистого pусла, что, в свою очередь, опосредован­но влияет на прогрессирование жесткости миокарда [16]. Наши данные свидетельствуют о высоких показателях артериальной жесткости у пациентов с ФП, перенесших инсульт, возможно, отражающих не только нарушение транспортной и демпфирующей функций артериальной системы, но и степень воспаления сосудистой стенки.

Настоящее исследование АЛИСА имеет особое значе­ние, так как является одним из первых, исследовавших влияние антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП на артериальную жесткость и функцию эндотелия. Наши pезультаты предполагают, что прием антикоагулянтных препаратов - это не только снижение pиска pазвития тромбоэмболических осложнений, но и уменьшение арте­риальной жесткости и ЭД. Данное обстоятельство пред­ставляет фундаментальный интерес, так как дает возмож­ность pассматривать антикоагулянтную терапию в аспекте замедления возрастных структурно-функциональных из­менений сердечно-сосудистой системы.

Однако требуются дальнейшие проспективные иссле­дования с более длительным периодом наблюдения, а так­же включением большей популяции пациентов для оцен­ки прогностической значимости снижения артериальной жесткости и улучшения показателей функции эндотелия у пациентов с ФП на фоне антикоагулянтной терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные в исследовании pезультаты позволяют говорить об улучшении артериальной жесткости и умень­шении выраженности ЭД у лиц с ФП на фоне приема НПОАК в течение 24 нед.

Конфликт интересов. Все авторы заявляют об отсут­ствии потенциального конфликта интересов, требующего pаскрытия в данной статье.

ЛИТЕРАТУРА

1. Татарский Б.А., Баталов Р.Е., Попов С.В. Фибрилляция пред­сердий: патофизиологические подходы к выбору антиарит­мической терапии. Томск, 2013. 484 с.

2. Wlowacz S.E., Samuel M., Brennan V.K. et al. The cost of illness of atrial fibrillation: a systematic review of the recent literature // Europace. 2011. Vol. 13. P. 1375-1385.

3. Aldhoon B.I. Associations between cardiac fibrosis and permanent atrial fibrillation in advanced heart failure // Physiol. Res. 2013. Vol. 62, N 3. Р. 247-255.

4. Shaikh A.Y., Wang N., Yin X. et al. Relations of arterial stiffness and brachial flow-mediated dilation with new-onset atrial fibrillation: the Framingham Heart Study // Hypertension. 2016. Vol. 68, N 3. P. 590-596.

5. Chen L.Y., Foo D.C., Wong R.C. et al. Increased carotid intima-media hickness and arterial stiffness are associated with lone atrial fibrillation // Int. J. Cardiol. 2013. Vol. 168. P. 3132-3134.

6. Proietti M., Calvieri C., Malatino L. et al. Relationship between carotid intima-media thickness and non valvular atrial fibrillation type // Atherosclerosis. 2015. Vol. 238. Р. 350-355.

7. Kirchhof P., Benussi S., Kotecha D. et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS // Eur. Heart J. 2016. Vol. 37, N 38. Р. 2893-2962.

8. Mitchell G.F., Hwang S.J., Vasan R.S. et al. Arterial stiffness and cardiovascular events: the Framingham Heart Study // Circulation. 2010. Vol. 121. Р. 505-511.

9. Yeboah J., Folsom A.R., Burke G.L. et al. Predictive value of brachial flow-mediated dilation for incident cardiovascular events in a population-based study: the multi-ethnic study of atherosclerosis // Circulation. 2009. Vol.120. Р. 502-509.

10. Cremer A., Laine M., Papaioannou G. et al. Increased arterial stiffness is an independent predictor of atrial fibrillation in hypertensive patients // J. Hypertens. 2015. Vol. 33, N 10. Р. 2150-2155.

11. Testa G., Cacciatore F., Della-Morte D. et al. Role of permanent atrial fibrillation (AF) on long-term mortality in community-dwelling elderly people with and without chronic heart failure (CHF) // Arch. Gerontol. Geriatr. 2012. Vol. 55. Р. 91-95.

12. 12.ShiD., Meng Q., Zhou X. et al. Factors influencing the relationship between atrial fibrillation and artery stiffness in elderly Chinese patients with hypertension // Aging Clin. Exp. Res. 2016. Vol. 28, N 4. Р. 653-658.

13. Fumagalli S., Gabbai D., Nreu B. et al. Age, left atrial dimension and arterial stiffness after external cardioversion of atrial fibrillation. A vascular component in arrhythmia maintenance? Results from a preliminary study // Aging Clin. Exp. Res. 2014. Vol. 26, N 3. Р. 327-230.

14. MiyoshiT., Doi M., Noda Y. et al. Arterial stiffness determined according to the cardio-ankle vascular index is associated with paroxysmal atrial fibrillation: a cross-sectional study // Heart Asia. 2014. Vol. 6, N 1. P. 59-63.

15. Chen L.Y., Foo D.C., Wong R.C. et al. Increased carotid intima-media thickness and arterial stiffness are associated with lone atrial fibrillation // Int. J. Cardiol. 2013. Vol. 168. P. 3132-3134.

16. Luft F.C. Molecular mechanisms of arterial stiffness: new insights // J. Am. Soc. Hypertens. 2012. Vol. 6. P. 436-438.